晚期肺癌炎症指数对评估晚期结肠癌患者预后的价值

孙雨情 马庆功 陈嘉劼 高 超

结肠癌为我国常见恶性肿瘤之一，由于早期临床症状欠典型，多数患者确诊为结肠癌时已是晚期[1]。随着现代医学发展，晚期结肠癌5年生存率有所提高，但在经济欠发达的地区情况仍不容乐观[2]。既往研究发现，肿瘤相关炎性细胞能直接或间接与肿瘤相互作用，在促进肿瘤血管的生成与肿瘤的转移等方面起到重要作用[3]。此外，晚期结肠癌(advanced colon cancer,ACC)患者常伴有营养不良等症状。为改善结肠癌预后，需要寻找更为简易可靠的预后指标来评估患者营养与炎症状态。

晚期肺癌炎症指数(advanced lung cancer inflammatory index，ALI)由体重指数(body mass index，BMI)、血浆白蛋白(albumin，Alb)、中性粒细胞计数和淋巴细胞计数计算出，可作为全身炎性反应和营养状况的观察指标，常被用来评估恶性肿瘤的预后。ALI低的肺癌患者(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌患者)的预后越差已得到多项研究验证[4～6]。此外ALI的临床应用价值在弥漫大B细胞瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、黑色素瘤以及切除术后的结肠癌中得到了逐步的肯定[7～12]。本研究旨在探讨化疗前外周血ALI比值在晚期无法行根治性切除的结肠癌预后评估中的应用价值。

资料与方法

1.患者资料：选取徐州医科大学附属医院2014年1月～2017年12月收治的已失去手术机会的晚期结肠癌患者103例，收集患者性别、年龄、身高、体重、肿瘤直径、分期等资料。纳入标准：①年龄≥18岁；②经病理或细胞学初次确诊的ACC患者；③具有化疗前1周内相关血液学资料，临床资料完整；④入院前各系统无严重感染。排除标准：①合并其他系统肿瘤者；②具有血液系统疾病或免疫系统疾病者；③近期输血者；④临床资料不完整者；⑤近期有严重感染。本研究资料收集遵循患者知情同意原则，并通过笔者医院医学伦理学委员会审批(伦理审批号：XYFY2021-KL275-01)。

2.血液指标：收集患者入院时外周血标本，患者均禁食后取静脉血，白蛋白水平通过瑞士罗氏Cobas8000仪器检测，试剂则采用配套试剂；中性粒细胞计数、淋巴细胞计数使用日本希森美康公司N-1000及其配套试剂进行检测。计算中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和ALI。NLR为中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值。ALI=BMI(kg/m2)×Alb(g/dl)/NLR。

3.生存时间：观察对象治疗开始后的3年内每3个月随访1次，4年后每半年随访1次。生存终点为肿瘤相关死亡，随访截至2021年1月。无进展生存时间(progress free survival，PFS)是指患者首次接受治疗开始到第1次肿瘤进展时间。总生存时间(overall survival，OS)是指从患者首次接受治疗开始至任何原因导致死亡或末次随访的时间。

结 果

1.患者特征：103例患者中，女性46例，男性57例，年龄为26～92岁，分期均为Ⅳ期，单纯化疗的患者76例，化疗联合靶向的患者27例。

2.ROC曲线及分组：ROC曲线分析表明，最佳ALI临界值为27.16，最高约登指数为0.591，对应的敏感度为87.5%，特异性为71.6%。ROC曲线下面积(area under the ROC curve，AUC)为0.771(95% CI：0.609～0.933，P=0.011，图1)。根据截断值将患者分为高ALI组34例(27.16)和低ALI组69例。

图1 ALI的ROC曲线

3.ALI与ACC患者临床病理特征的相关性分析：ALI与ACC患者KPS评分有关(P<0.05)，而年龄、性别、肿瘤原发部位、分化程度、是否存在肝转移和腹腔转移等与ALI无关(P>0.05，表1)。

表1 ALI与ACC患者临床病理特征的相关性分析[n(%)]

4.ALI与ACC患者预后的关系：全组患者中位OS是17.1个月，中位PFS是8.8个月。高ALI 组和低ALI组患者的中位PFS分别为12.1个月和7.6个月，中位OS分别为33.2个月和15.1个月，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组的Kaplan-Meier生存曲线详见图2。

图2 Kaplan-Meier生存曲线A.不同ALI水平的 PFS生存曲线；B.不同ALI水平的OS生存曲线

5.相关因素的COX回归分析：单因素分析结果显示，是否行姑息手术、KPS评分、ALI值高低与患者PFS相关(P均<0.05)，肝转移与否可能与患者PFS相关但不够显著(P=0.05)，多因素COX分析显示，姑息手术与否和ALI是晚期结肠癌PFS的独立危险因素，详见表2。

表2 影响晚期结肠癌患者PFS的单因素和多因素分析

对于晚期结肠癌患者的OS，单因素分析结果显示，是否行姑息手术、KPS评分、ALI值高低、肝转移与否与患者OS相关，将上述因素代入多因素COX分析显示，肝转移与否和ALI是晚期结肠癌OS的独立危险因素，详见表3。

表3 影响晚期结肠癌患者OS的单因素和多因素分析

讨 论

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，在我国，结肠癌的发生率呈上升趋势，日益威胁国人健康[13，14]。慢性炎症在肿瘤的发生、发展中有着重要作用，且被认为与恶性肿瘤的不良预后密切相关。既往已有研究恶性肿瘤预后与炎症标志物比值的相关性，其中关于中性粒细胞淋巴细胞比值、血小板淋巴细胞比值与结肠癌相关的研究表明，NLR、PLR是结肠癌预后的独立指标[15，16]。除炎症相关指标，营养状况亦与恶性肿瘤的预后相关，其中术后体重指数过低或过高可作为影响胃结直肠癌生存率的独立影响因素[17,18]。蒋志强等[19]研究表明，术前血清白蛋白水平是结肠癌预后的独立预测因素，白蛋白水平较高提示患者预后较好。Jafri 等[5]将ALI先应用于肺癌研究，纳入了 NLR这一指标，还应用了BMI、Alb 这几个营养相关的指标，较单纯 NLR 更有参考价值。

本研究纳入了103例无法行根治性切除术的结肠癌患者。研究显示ALI与患者KPS评分存在相关性，ALI比值高的患者组KPS评分高，表明患者的KPS评分可能受到患者体内的炎症与营养水平影响，对于KPS评分低的患者应当更加关注患者的营养与炎症状况并及时纠正。

炎性细胞与恶性肿瘤的预后具有相关性，白细胞计数、中性粒细胞增多以及淋巴细胞减少是癌症炎性反应的非特异性表现之一，并且与包括胃癌在内的多种恶性肿瘤的不良预后有关[20，21]。本研究的单因素分析显示，患者的PFS与ALI比值、姑息手术与否、KPS评分相关，而OS与姑息手术、KPS评分、ALI比值、肝转移与否相关。多因素分析显示ALI可以作为患者预后的独立危险因素。在本研究中，ALI的最佳截断值为27.16，相关文献表明，在肺癌中，ALI的最佳截断值为18～19，而在多发性骨髓瘤中，ALI截断值为45.59，这说明对于不同种类的肿瘤，ALI的最佳截断值也不同，反映了不同类型的肿瘤中可能存在不同程度的炎性反应[4, 9]。

综上所述，本研究表明，在晚期结肠癌患者中ALI越高，患者预后越好，ALI可以作为评估结肠癌患者预后的指标。但本实验亦存在一定的不足：①本实验研究患者为晚期结肠癌患者，已失去根治性手术的机会，在早中期患者中的价值未得到验证；②本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，后续可采取多中心、大样本量前瞻性研究，使其评估价值具有更强的说服力。