吡格列酮联合ARBs与单用ARBs治疗糖尿病肾病的临床疗效Meta分析

曹玲艳 樊文星 陈广梅 周勇丽 何佳敏

糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是一种由糖尿病引起的慢性肾脏病[1]。研究表明，无论是哪种类型的糖尿病，超过30%的患者最终都发展为肾脏功能损害[2]。糖脂代谢紊乱等因素在DKD发病机制中起到重要作用[1～3]。早期的治疗对延缓DKD的发生、发展至关重要[3～5]。目前的手段主要是使用药物控制血糖、血压、血脂、改善微循环等。除了血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers, ARBs)用于改善DKD症状的药物外，近年来，包括噻唑烷二酮(2,4-Thiazolidinedione，TZD)类药物吡格列酮在内的降糖药对肾脏也具有较明显的保护作用[6]。但目前缺乏系统评价证据支持。

ARBs药物在DKD的治疗中较为常见，主要机制为扩张肾小动脉，且出球小动脉扩张程度大于入球小动脉，从而使毛细血管受到的压力得到缓解，最终减少蛋白尿的排泄从而减慢肾病的发展[7]。ARBs药物和吡格列酮联合具有延缓DKD进展的作用，能在降压、降糖的同时保护肾脏等重要脏器。在治疗DKD的过程中单一用药效果不佳，临床上常使用多种药物联合治疗的方式进行干预[5,6]。TZD类药物具有潜在肾脏保护作用，为找寻足够证据支持，本研究查阅现有国内外文献，搜集DKD患者在常规降压、降糖西药疗法基础上使用吡格列酮联合ARBs与单独使用ARBs治疗的相关研究进行Meta分析，为吡格列酮联合ARBs治疗DKD提供更加准确的循证依据。

资料与方法

1.纳入和排除标准：纳入标准：①研究类型:临床随机对照实验(randomized controlled trials，RCT)；②实验类型:民族、语言、国籍不限，年龄>18岁且均符合DKD的诊断标准[7];③干预措施：入选患者均给予DKD基础治疗，包括合理饮食、运动、口服药物进行控制血压、控制血糖在合理的范围内以及西医常规治疗，在此基础上，对照组明确提出单用ARBs药物治疗患者，实验组在对照组治疗基础上加用吡格列酮治疗；④结局指标：临床疗效、24h尿蛋白(24 hour urine total protein,UTP)、尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates,UAER)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2h血糖(2 hours postprandial blood glucose,PBG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、甘油三酯(triglyceride,TG)、胆固醇(cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)。排除标准：①观察的结局指标不理想的文献(如未能获取准确的数值，指标结局仅用图表展示或未提供均数与标准差且无法估算)；②心脏、肝脏、肺、血管等导致肾功能受损；③排除重复文献、非RCT、动物实验、综述、个案报道等。

2.检索策略：计算机检索CNKI、万方、CBM、EMBASE、PubMed、Cochrane Library 等中、外文数据库。检索时间截至2022年1月10日。英文检索词：“diabetic nephropathy”、“ nephropathies，diabetic ”、“nephropathy，diabetic”、“DKD”、“diabetic kidney disease”、“kidney disease，diabetic”、“angiotensin receptor blockers”、“ARB”、“diabetic glomerulosclerosis”、“DN”、Kimmelstiel Wilson syndrome”、“Kimmelstiel-Wilson disease”、“TZD”、“pioglitazone”、“random allocation”、“randomized controlled trial”；中文检索词：“糖尿病肾病”、“糖肾”、“糖尿病性肾小球硬化”、“糖尿病性肾病”、“吡格列酮”、“盐酸吡格列酮”、“随机对照”、“随机对照实验”。

3.文献筛选与资料提取：本研究的数据由两名研究员独立阅读提取。凭本研究文献纳入与排除标准阅读并筛选文献，如有疑问，则进行讨论或请第三方判断。并对所筛选出的文献进行数据提取，其中包括文献基本特征(第一作者、发表年份、人数、干预措施、疗程)、患者的基本信息(平均年龄、平均病程、性别比例、结局指标)。

4.质量与偏倚风险评估：本研究所纳入文献，按照Jadad 质量评分进行质量评估，评估的内容包括随机序列的产生、分配隐藏的方式、是否实施双盲、是否失访、结局数据的完整、报道偏倚以及其他偏倚。

结 果

1.文献检索结果：初检共搜索到可能关于吡格列酮治疗DKD的文献130篇，按照本研究的标准，细读文献，最终纳入7篇RCT，共纳入592例患者，其中实验组298例，对照组294例。纳入研究基本特征详见表1。7个 RCT 研究各组间在基线资料方面比较，差异无统计学意义。其中3个研究采用了随机数字表法用于生成分配序列，其余均未具体描述随机分配方法；未提及分配隐藏及盲法；未提及失访病例及发表性偏倚；其他偏倚评价风险均未知。文献纳入流程图及结果详见图1。文献质量评估详见表1，纳入文献的基本特征详见表2。

表2 纳入研究基本特征

图1 纳入文献筛选流程

表1 文献质量评价表

2.药物疗效分析：纳入2篇文献进行药物疗效分析[9，11]。参照《实用内科学》，定义显效：临床症状基本消失，经治疗各项检验指标恢复>50%；有效：经治疗患者的临床症状获得显著改善, 肾功能指标改善程度为30%～50%；无效：经治疗患者的临床症状无改善或加重，化验指标未见明显好转[16]。总有效人数=显效人数+有效人数。其中实验组122例，对照组116例。进行异质性分析，各研究间无明显异质性(P=0.5，I2=0)，故应用固定效应模型合并数据进行分析。结果显示，对照组有效率显著低于实验组(OR=0.42，95%CI:0.22～0.80，P=0.008，图2)。

图2 两组疗效比较

3.患者UTP和UAER分析：本研究3项RCT报告了吡格列酮联合ARBs治疗对DKD患者UTP[单位:克/天(g/d)]的影响[11，14，15]。Jin等[15]研究数据未直接给出均数与标准差，笔者根据Meta分析常用的转换公式，用已知数据估算进行分析[17]。该原始文献将患者按照 CKD 分期(Ⅲ期和Ⅳ期)分别进行研究，笔者分别对每一期的研究进行独立分析。赵东波等[11]UTP结果因用图表表示而未纳入。实验组80例，对照组80例。异质性检验(I2=99.0%，P<0.001)，选用随机效应模型，得出(MD=-0.66，95% CI:-1.16～-0.16，P=0.009)，表明实验组更加有益于降低UTP，详见图3。本研究有3项RCT报告了吡格列酮联合ARBs实验对DKD患者UAER(单位:mg/24h)的影响，实验组166例，对照组162例[9，10，11]。

图3 24h尿蛋白比较

异质性检验结果显示(I2=99.0%，P<0.001)，选用随机效应模型，得出(MD=-17.00，95% CI:-24.02～-9.98，P=0.030)，表明实验组更有益于降低UAER，差异有统计学意义(P<0.05,图4)。

图4 尿蛋白排泄率比较

4.患者Scr和BUN分析：本研究有6项RCT报告了吡格列酮联合ARBs实验对DKD患者Scr(单位μmol/L)的变化[8～11,14，15]。王少亭等[8]Scr结局指标未在原始文献中列出；Jin等[15]Scr结果用图表表示而未纳入。实验组216例，对照组212例。结果显示，各研究间无明显异质性(I2=29.0%，P=0.240)，采用固定效应模型，差异有统计学意义(MD=-17.89，95% CI:-20.73～-15.05，P<0.001)，表明实验组更有利于降低DKD患者的Scr，详见图5。本研究有3项RCT报告了吡格列酮联合ARBs实验对DKD患者BUN[单位：毫摩尔/升(mmol/L)]的影响[9～11]。实验组166例，对照组各162例。异质性检验结果显示(I2=0，P=0.720)，使用固定效应模型，差异无统计学意义(MD=-1.44，95% CI:-1.71～-1.17，P<0.001)，此次结果不能说明实验组干预与对照组比较更有利于降低患者BUN，详见图6。

图5 血肌酐比较

图6 尿素氮比较

5.患者FBG、PBG和HbA1c分析：本研究有5项RCT报告了吡格列酮联合ARB实验对DKD患者FBG(单位：mmol/L)的影响[8,9,11,13,14]。实验组219例，对照组215例。异质性检验结果显示(I2=97.0%，P<0.001)，采用随机效应模型，差异有统计学意义(MD=-0.83，95% CI:-1.50～-0.17，P=0.01)，表明实验组更有利于降低FBG，详见图7。本研究有4项RCT报告了吡格列酮联合ARBs实验对DKD患者PBG[单位:毫摩尔/升(mmol/L)]的影响[9,11,12,14]。实验组189例，对照组185例。异质性检验结果显示(I2=85.0%，P=0.0002)，采用随机效应模型，差异有统计学意义(MD=-1.96，95% CI:-3.13～-0.78，P=0.001)，表明实验组更有利于降低PBG，详见图8。本研究有3项RCT报告了吡格列酮联合ARBs实验对DKD患者HbA1c(单位：%)的影响[8,9,11]。实验组139例，对照组135例。异质性检验结果显示(I2=54.0%，P=0.12)，采用随机效应模型，差异有统计学意义(MD=-1.83，95% CI:-2.50～-1.16，P<0.001)，表明实验组更有利于降低HbA1c，详见图9。

图7 空腹血糖比较

图8 餐后2h血糖比较

图9 糖化血红蛋白比较

6.其他结局指标：本研究有2项RCT报告了吡格列酮联合ARBs实验对DKD患者LDL[单位：毫摩尔/升(mmol/L)]、TG[单位：毫摩尔/升(mmol/L)]的影响(P>0.05)，差异无统计学意义，不能认为实验组在提高LDL与降低TG方面比对照组有优势[11,13]。本研究有2项RCT报告了吡格列酮联合ARBs实验对DKD患者 TC(单位：mmol/L)的影响，差异有统计学意义(MD=-0.56，95% CI:-0.85～-0.27，P=0.0002)，表明实验组在降低TC方面与对照组比较效果显著，吡格列酮联合ARBs对DKD患者TC水平的控制优于ARBs单药治疗[11,13]。

7.发表偏倚：对FBG做漏斗图，结果提示两侧各点的位置发布不完全对称，但大多集中于顶部双侧，提示存在一定的发表偏倚(图10)。

图10 两组FBG比较漏斗图

讨 论

TZD类药物包括吡格列酮，其主要作用机制为活化胞内过氧化物酶增殖激活受体γ(PPAR-γ)。而TZD是PPAR-γ最重要的合成配体。它对肾脏还有直接与间接的保护作用，其中直接作用是指TZD可能与其抑制某些细胞信号调节激酶通路有关。而间接作用是指TZD通过激活PPAR-γ、改善胰岛素抵抗，调整糖脂代谢紊乱的途径间接地达到对DKD肾脏的保护[18,19]。

本研究纳入最终纳入7篇RCT，共纳入592例患者，其中实验组298例，对照组294例。结果表明，DKD患者采用常规胰岛素降糖、控制血压在一定范围内、糖尿病饮食、合理运动的前提下，与单独使用ARBs治疗比较，加用吡格列酮可显著促进DKD患者UTP、UAER的恢复，降低Scr等肾功能指标，有益于改善DKD患者FBG、PBG等指标。能在一定程度上改善DKD患者的脂代谢。对延缓患者肾功能衰减有较好的作用。黄建皓[20]研究发现，吡格列酮对早期DKD有明显改善胰岛素抵抗的作用，从而更好地稳定患者血糖的控制，可间接有效减少UTP。与本次研究分析吡格列酮改善尿蛋白结果相似。有动物实验研究发现，TZD减轻胰岛素抵抗，进而保护糖尿病肾脏组织免受来自糖脂代谢紊乱机制而造成的损害，吡格列酮干预可以明显降低糖尿病大鼠肾组织烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶亚基p47phox mRNA和p22phox mRNA表达，提高超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛含量，减少UTP及尿视黄醇结合蛋白排泄，提示吡格列酮可抑制肾脏氧化应激水平，从而达到对肾脏组织较好的保护[1,19,20]。同时也可减少炎性细胞因子的产生，使炎性反应和氧化应激得到较好地控制，降低UTP的排泄，从而达到对肾脏的保护[5]。

TZD的药理作用较多，有研究推测吡格列酮还可通过激活AMP依赖的蛋白激酶的α催化亚基(AMPKα)促进能量代谢，抑制磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 信号通路及下游靶蛋白70kDa核糖体 S6 激酶(P70S6K)，使α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达下调，促进细胞外基质合成减少而分解增加，从而抑制肾脏纤维化进程[19]。从这个方面而言，吡格列酮也可有效减缓肾衰竭。本研究结果充分说明联合吡格列酮治疗效果明显优于单一采用ARBs治疗，并且无直接明显不良反应的发生。因此在临床治疗DKD过程中，可积极推广ARBs药物联合吡格列酮治疗方案，以进一步提高临床治疗效果。

综上所述，吡格列酮在DKD患者治疗中的干预有益于患者，但长期使用是否存在严重不良反应还有待于进一步研究。由于本研究纳入RCT文献数量有限，多为国内小样本量RCT研究，漏斗图显示纳入研究之间大致对称提示研究结果较为可信，但也存在一定的偏倚，因为目前临床尚缺少针对DKD各阶段设计的RCT实验，未能大量明确纳入研究对象的分期等原因，导致本研究纳入标准较为宽泛，结果缺乏针对性，原始纳入文献研究质量有待于提高。由于纳入的实验间多种潜在的因素影响，某些指标各组间异质性明显，可能与某些原始研究中患者治疗前后指标的变化较其他研究差距过大所导致，也与病程的长短不一、疗程的不同以及用药的剂量有一定关系。故今后仍需开展高质量、大规模、前瞻性临床RCT以验证吡格列酮联合ARBs药物治疗DKD患者的临床疗效和安全性，为符合条件的患者使用吡格列酮联合ARBs来提高临床疗效，从而提供高质量的循证证据。