恩替卡韦联合利拉鲁肽治疗乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者的临床疗效和安全性研究

张亚楠 李静

摘  要：目的  觀察恩替卡韦联合利拉鲁肽治疗乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者的临床疗效和安全性。方法  选取2018年5月～2019年5月鄂尔多斯市中医医院收治的100例乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者为研究对象，以随机数表法分为试验组和对照组，每组50例。试验组患者用恩替卡韦联合利拉鲁肽治疗，对照组患者用利拉鲁肽治疗。分析治疗前后患者的肝功能、血糖水平和不良反应发生率，评价使用不同药物治疗乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者的临床疗效和安全性。结果  治疗后，患者直接胆红素（DBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBiL）的水平均呈现下降趋势，试验组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，患者糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）水平均呈下降趋势，试验组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  在利拉鲁肽的基础上给予恩替卡韦具有显著抗病毒作用，不仅可以改善患者肝功能，还可辅助降低患者血糖，且不良反应小，安全性高，值得临床应用。

关键词：乙肝肝硬化;恩替卡韦;利拉鲁肽;肝源性糖尿病

中图分类号：R9文献标识码：A文章编号：1009-8011（2022）-2-0003-04

Study on the clinical efficacy and safety of entecavir combined with liraglutide in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis and hepatogenic diabetes

ZHANG Ya-Nan  LI Jing

（Department of Pharmacy， Ordos Hospital of Traditional Chinese Medicine， Inner

Mongolia Ordos， 017000， China）

Abstract：Objective  To observe the clinical efficacy and safety of entecavir combined with liraglutide in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis and hepatogenic diabetes. Methods  One hundred patients with hepatitis B cirrhosis and liver-derived diabetes were divided into a test group（routine treatment + Entecavir + liraglutide treatment） and a control group（routine treatment and liraglutide） with a random number table method， each with 50 cases. We were admitted to our hospital from May 2018 to May 2019. By analyzing the liver function， blood glucose level， and incidence of adverse reactions of patients before and after treatment， the clinical efficacy and safety of different drugs in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis and hepatogenic diabetes were evaluated.  Results  After treatment， the levels of direct bilirubin（DBIL）， alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase（AST）， and total bilirubin（TBiL） of the subjects showed a downward trend， and the test group was significantly lower than the control group（P<0.05）; After treatment， the levels of glycosylated hemoglobin（HbA1c）， fasting blood glucose（FBG）， and 2 h postprandial blood glucose（2 hPBG） of the subjects showed a downward trend. The test group was significantly lower than the control group（P<0.05）. There was no significant difference in incidence ofadverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion  The administration of entecavir and liraglutide can reduce the adverse reactions and blood glucose， and improve the antiviral effects， liver function and treatment safety. This method is worthy of clinical application and promotion.

Keywords：Hepatitis B cirrhosis; Entecavir; Liraglutide; Liver-derived diabetes

乙型肝炎是我国常见病，据相关统计[1]，每日有上万人死于该病。其在发病早期仅有轻微的炎症，随着病情不断进展，可能会进入肝硬化阶段，而肝硬化是临床较为常见的慢性病。肝纤维化是由肝炎发展为肝硬化的必经阶段，若不及时采取有效的治疗措施，可能会引发肝功能衰竭与肝癌，对患者身体健康造成严重威胁，甚至危及生命[2-3]。患有乙型肝炎肝硬化疾病的患者，常伴有并发症，其常见的并发症为肝源性糖尿病[4]。持续的肝硬化也可导致糖尿病的恶化，临床症状主要表现为系列的消化道症状[5]。本研究旨在探讨恩替卡韦联合利拉鲁肽治疗乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病的疗效，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2018年5月～2019年5月鄂尔多斯市中医医院收治的100例乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者为研究对象，以随机数表法分为试验组和对照组，每组50例。试验组患者中，男29例，女21例;年龄22～75岁，平均年龄（53.56±5.71）岁;病程0.5～4.0年，平均病程（1.63±0.15）年。对照组患者中，男26例，女24例;年龄21～72岁，平均年龄（53.63±5.62）岁;病程0.6～3.0年，平均病程（1.57±0.17）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，患者均自愿签署知情同意书。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：①具有一定的认知能力，可进行正常的语言交流;②所有患者均自愿参加本次试验，并能耐受本研究的治疗;③所有患者均经过临床检查确诊为乙型肝炎肝硬化，且符合《中国肝脏病杂志》发布的《肝源性糖尿病诊疗进展》[6]中的诊断标准。

排除标准：①存在出血性疾病、神经疾病、精神障碍及其他严重疾病者;②近期急性、慢性感染者;③机体肝肾功能有明显异常者。

1.3  方法

两组患者均接受常规治疗，如糖尿病饮食、降糖、护肝等治疗措施，蛋白丢失过多的患者结合自身血白蛋白（ALB）水平合理规范补充ALB与血浆，必要时行抽腹水治疗。两组患者均持续治疗3个月。

对照组给予患者利拉鲁肽注射液（生产企业：丹麦诺和诺德公司，国药准字J20160037，规格：3 mL：18 mg）肌内注射，1次/d，初始剂量为0.6 mg/d，根据患者个体差异适当调整药物剂量，最高可增加至1.8 mg/d。

试验组患者在对照组的基础上口服恩替卡韦片（生产企业：重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20193104，规格：0.5 mg/片），1次/d，0.5 mg/次。

1.4  观察指标

对比治疗前后患者直接胆红素（DBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBiL）等肝功能指标。

对比治疗前后患者糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）等血糖指标。

统计患者腹泻、恶心、呕吐和低血糖等不良反应发生情况。不良反应发生率=（腹泻+恶心+呕吐+低血糖）例数/总例数×100%。

1.5  统计学分析

采用统计软件SPSS 22.0对研究数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料用

[n（%）]表示，组间比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者肝功能比较

治疗前，两组患者的肝功能对比，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者AST、ALT、TBiL和DBIL的水平均呈现下降趋势，试验组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2  兩组患者血糖情况比较

治疗前，两组患者的血糖指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，患者FBG、2 hPBG、HbA1c的水平均呈现下降趋势，试验组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3  两组患者不良反应情况比较

不良反应发生率方面，试验组患者为4.00%，对照组患者为12.00%，两组患者的不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3  讨论

乙型肝炎失代偿期是乙型肝炎肝硬化发生的主要时间段，这期间由于病毒数量持续增加，肝炎反复发作，使得治疗较为困难，预后较差[7]。肝硬化是乙型肝炎发展的终末阶段，病毒在肝细胞内不断复制造成肝细胞损伤，导致肝硬化，抗病毒药物可降低HBV-DNA载量，使肝细胞避免多次免疫损伤，达到延缓肝硬化进展的作用[8-9]。

利拉鲁肽是GLP-1类似物，将其应用于肝源性糖尿病可促进胰岛β细胞分化以及增殖，进而提升β细胞数量，同时可维持长时间的血药浓度，降低患者血糖水平[10]。但单纯给予利拉鲁肽无法改善患者肝功能，减轻肝损伤[11]。目前药物治疗仍然是治疗乙型肝炎肝硬化的主要手段，服用抗病毒药物还可逆转早期肝硬化状况，促进患者恢复[12]。恩替卡韦是抗乙肝病毒中较为常用的药物，可有效抑制HBV多聚酶，利用磷酸化作用，使三磷酸盐变得具有活性，对抗三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷，发挥抗病毒作用，从而达到治疗的效果[13]。本次研究结果表明，治疗后患者的AST、ALT、TBiL和DBIL的水平均呈现下降趋势，试验组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者的FBG、2 hPBG、HbA1c的水平均呈现下降趋势，试验组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。不良反应发生率方面，试验组患者为4.00%，对照组患者为12.00%，两组患者的不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P>0.05）。恩替卡韦作为鸟嘌呤核苷类似物，可通过磷酸化转为具有活性的三磷酸盐，继而转变成为慢性重度乙型肝炎多聚酶的天然底物，进而对乙肝病毒的转录和复制产生明显抑制作用，其作用机制可能体现在以下几个方面：①恩替卡韦的药效发挥迅速，对乙肝病毒具有明显的抑制效果;②恩替卡韦的药效稳定，身体因素对其药效稳定性影响较小，如在糖尿病患者体内该药物也能保持非常稳定的药效，在保证抑制乙肝病毒的复制的同时还能有效控制患者的血糖水平[14];③恩替卡韦具有不良反应发生率低的特点，长期使用安全性较高[15]。随着HBV-DNA水平下降，患者肝功能出现不同程度好转，通过快速抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性反应，有效降低转氨酶等各项生化指标。在治疗期间，肝功能、血糖情况均出现好转，提示肝脏储备能力也出现好转。本研究结果证实通过恩替卡韦抗病毒治疗，可减轻肝细胞炎性反应，纠正失代偿，延缓患者病程进展。

综上所述，对乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者在利拉鲁肽的基础上给予恩替卡韦治疗，具有显著的抗病毒作用，不仅可以改善患者的肝功能，还可辅助降低患者血糖，且不良反应小，安全性高，值得临床应用。

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作者简介：张亚楠（1987.3-），女，汉族，籍贯：内蒙古自治区包头市，本科，主管药师，研究方向：临床药学。