血清全段甲状旁腺激素水平对自体动静脉内瘘成熟的影响

汪朋瑞，陈华茜，杨 涛，赵 黎，李 蓬

(湖北医药学院附属国药东风总医院 a.肾脏内科；b.超声科，湖北 十堰 442008)

目前血液透析仍为终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)患者最常用的治疗方式。国家肾病质控中心数据显示，截至2021年12月底我国维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)人数高达74.95万，较2011年增长了3.2倍，我国也成为全球透析患者数量最多的国家。进行血液透析的首要条件是拥有能够提供充分血流的血管通路。自体动静脉内瘘(autogeneous arteriovenous fistule, AVF)具有并发症少、易于维护及使用寿命长的优点，始终是MHD 患者血管通路的最佳选择[1]。因此，成熟的AVF对血液透析患者来说极其重要。然而据相关研究报道，近60%的AVF术后血流量不能达到充分血液透析的要求[2]。AVF成熟率不高导致选择经皮血管腔内成形术或其他类型血液透析通路，甚至改为腹膜透析，使患者并发症及死亡率升高，故明确影响AVF成熟的危险因素并及时给予干预至关重要。台北万方医院通过动物实验提出，甲状旁腺激素通过促进平滑肌细胞向肌成纤维细胞转分化而增加AVF成熟失败的风险[3]，但目前尚缺乏临床数据证实。本研究通过探讨慢性肾衰竭(chronic renal failure, CRF)患者血清全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone, iPTH)水平对AVF成熟的影响，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1病例选择 选择2019年1月至2022年5月于国药东风总医院肾脏内科住院并完成AVF成形术的患者108例，收集患者术前的一般资料、各项生化指标、双上肢动静脉彩色超声及术后2月桡动脉-头静脉瘘彩色超声。纳入标准：①年龄≥18岁，首次行前臂AVF成形术且手术方式为端侧吻合；②慢性肾脏病4～5期。排除标准：①严重感染、严重心血管事件、恶性肿瘤；②既往有肾移植病史或腹膜透析史；③服用过或正在服用降甲状旁腺激素药物；④术前6个月使用糖皮质激素治疗；⑤患者前臂Allen试验阳性；⑥患有精神疾病不能配合手术。本研究通过医学伦理委员会审查(伦委批号LW-2022-001)，所有患者均签署知情同意书。

1.2观察指标及判定标准

1.2.1观察指标

1.2.1.1一般资料 患者性别、年龄、导致CRF的原发病、是否合并糖尿病、钙离子拮抗剂使用情况。

1.2.1.2各项生化指标 iPTH、高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、血红蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值、白蛋白(albumin，ALB)、血清钙、血清磷、总胆固醇(total cholestero，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。血清iPTH应用迈瑞c6000全自动生化分析仪测定。

1.2.1.3血管彩色超声 术前测量头静脉内径、肱动脉内径、肱动脉血流量、桡动脉内径、桡动脉血流量。术后2个月随访，完善桡动脉-头静脉瘘彩色超声检查，并收集瘘口内径、AVF血流量及瘘管距皮肤深度。仪器设备为飞利浦彩色多普勒超声诊断仪(GE logiq7)，检查均由超声科介入诊疗室的同一名医师实施。

1.2.2AVF成熟判定标准 AVF成熟一般在术后4～8周[4]。中国血液透析用血管通路专家共识(第2版)建议AVF成熟判定需同时符合以下3条标准：①物理检查：吻合口震颤良好，无异常增强、减弱或消失；瘘体血管壁弹性良好，可触及震颤，无搏动增强或减弱、消失；②血管彩色超声测定：AVF血流量>500 ml/min，穿刺段血管直径≥5 mm，血管与皮肤深度<6 mm；③血液透析时评估：泵控血流量>200 ml/min[1]。

2 结 果

2.1一般资料 纳入患者108例，其中男性66例，女性42例，年龄20～84岁，平均年龄(59.72±13.17)岁。合并糖尿病患者47例。导致CRF的原发病：原发性肾小球疾病40例，糖尿病肾病37例，高血压肾病20例，多囊肾4例，梗阻性肾病2例，不明原因5例。依据AVF成熟情况分为AVF成熟组(n=85)与AVF成熟不良组(n=23), AVF成熟率78.7%。两组性别占比差异无统计学意义(P>0.05)。与AVF成熟不良组比较，AVF成熟组年龄较小、合并糖尿病占比较少、使用钙离子拮抗剂占比较少，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2各项生化指标 两组血红蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值、ALB、血清钙、血清磷、TC、TG、LDL-C差异均无统计学意义(P>0.05)。与AVF成熟不良组比较，AVF成熟组血清iPTH、hs-CRP水平较低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组各项生化指标比较

2.3血管彩色超声 两组肱动脉内径、肱动脉血流量、桡动脉内径、桡动脉血流量差异均无统计学意义(P>0.05)。与AVF成熟不良组比较，AVF成熟组头静脉内径较大，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组血管彩色超声比较

2.4AVF成熟的独立危险因素分析 将两组差异有统计学意义的指标作为自变量，AVF是否成熟作为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、hs-CRP、头静脉内径均是AVF成熟的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 AVF成熟的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

AVF成形术是通过手术方式吻合外周动脉和浅表静脉，使动脉血液流入浅表静脉，静脉动脉化，从而为充分血液透析提供血流支持。AVF成熟机制是静脉向动脉转化的过程，最终使AVF重塑达到血液透析所需的血流量要求，一般AVF成熟需4～8周，目前对AVF成熟不良机制的研究主要围绕血管内膜过度增生和外向重塑功能障碍两个方面[5-7]。

国内学者认为随着年龄的增加，患者血管内中膜厚度逐渐增加，从而易发生动脉硬化、糖尿病等损伤血管内膜的事件，故年龄是导致AVF成熟不良的危险因素之一[8-9]。糖尿病患者由于机体代谢紊乱，内环境中生物活性物质水平异常，使内膜发生损伤，导致AVF成熟率降低[10]。糖尿病肾病患者由于血液黏稠度较高，易出现血栓，导致AVF堵塞，使AVF使用寿命及成熟受到影响[11]。Roan等[12]通过构建糖尿病大鼠AVF模型，认为糖尿病大鼠血管通路的血管反应性异常主要是由超氧阴离子的过度生成引起的，超氧阴离子是自由基，在细胞信号转导、氧感应和炎症反应中具有重要作用, 过量生成可致组织损伤，高血糖增加血管氧化应激并引起内皮功能障碍, 促进促炎细胞因子的释放，从而加剧瘘管血管的炎症反应，延长AVF成熟时间，同时超氧阴离子的过度生成又中和了内皮源性一氧化氮或其他血管舒张因子，使血管硬化，进一步证实了糖尿病对AVF成熟的不利影响。研究指出，使用钙离子拮抗剂会促进AVF成熟，因为钙离子拮抗剂通过选择性地阻滞电压依赖性钙通道，使流入细胞内Ca2+浓度降低，减轻血管钙化[13]。炎症反应是导致AVF成熟不良的另一危险因素，动物实验指出，炎症物质可激活MMIF、TNF-α和TGF-B1等信号通路，导致内皮功能障碍和炎症细胞聚集，与新生内膜增生有关[14]。多项研究表明，头静脉内径是AVF成熟的重要因素，但作用机制仍待进一步明确[15]。本研究与上述报道结论基本一致。

血清iPTH是由甲状旁腺主细胞分泌的一种碱性单链多肽类激素，它的主要功能是调节体内钙和磷的代谢，使血钙水平升高，血磷水平下降。本研究显示，AVF成熟组血清iPTH水平低于AVF成熟不良组，提示升高的血清iPTH可能对AVF成熟有负面影响。血清iPTH导致AVF成熟不良的机制可能为PTH促进细胞转分化，台北万方医院通过小鼠及细胞实验证实PTH可通过磷酸化-akt通路增加平滑肌细胞表达整合素B6亚基，促进平滑肌细胞向肌成纤维细胞转分化，首次证明了较高水平的PTH是血管壁纤维化的潜在诱导因素，进而提出较高水平的PTH增加AVF成熟失败风险[3]。血清iPTH升高促进成骨细胞活性及增加破骨细胞数量，促使骨钙入血，减少动脉扩张性和动静脉血管顺应性，导致血管钙化，改变血管重塑过程，使AVF吻合变困难[16-19]。既往研究提出，高甲状旁腺激素血症可通过促使血管钙化相关基因的表达，增加血管内膜厚度，使血管钙化，是血管损伤的独立危险因素[20]。

本研究进行多因素Logistic回归分析后结果显示，年龄、hs-CRP、头静脉内径是AVF成熟的独立危险因素，提示老年、炎症状态、头静脉内径较小的ESRD患者建立AVF具有较高的难度。多因素Logistic回归分析结果显示血清iPTH不是AVF成熟不良的独立危险因素，可能原因为本研究纳入样本量较少，血清iPTH水平受其他因素干扰及血检结果只能代表采血瞬间机体状态，需要更多试验动态监测取平均值后进一步评估其相关性。

另外，本研究结果显示性别、ALB水平、血脂水平、桡动脉内径、肱动脉内径及肱动脉血流量与AVF成熟无显著相关性，该结论与既往研究结论不同。李茂强[13]在研究CKD患者AVF成熟的影响因素分析时指出，低蛋白血症是导致AVF不成熟的重要因素，与Kordzadeh 等[21]研究一致。但也有研究结果未提示血清ALB水平与AVF成熟相关[8，22]。另外，有学者认为性别、肥胖、桡动脉内径、肱动脉内径、肱动脉血流量影响AVF成熟：术前桡动脉内径≥1.5 mm患者术后AVF成熟率较高，女性患者血管较男性细小，故认为女性AVF成熟率不及男性，此外，肥胖加速动脉粥样硬化、炎症反应和肌内膜增生，增加AVF不成熟率[4，9，23-27]。本研究结论与上述研究结果不一致的原因可能与样本基数、随访时间及地域人口差异有关。

AVF是MHD患者的生命线，其成熟对患者生活质量的改善及生存期的延长至关重要。目前预防AVF成熟失败的措施主要有远红外线照射、健瘘操锻炼、喜辽妥软膏外涂及球囊辅助等，前沿研究主要是关于弹性蛋白伏帕尼酶、松弛素、Toll受体4抑制剂及间质性干细胞移植等手段[28-32]。

综上，年龄、hs-CRP、头静脉内径均是影响AVF成熟的独立危险因素。iPTH水平升高与AVF成熟不良相关。但本研究为单中心研究，病例有限，随访时间较短，研究结果具有一定局限性。有必要进行多中心随机对照临床研究，规避不同中心手术技能的差异，深入探讨影响AVF成熟的因素，为临床干预提供依据。