PCSK9抑制剂对动脉粥样硬化性心血管疾病有效性及安全性的meta分析

张 磊，娄海东，智 昱，亓树莹

(博鳌超级医院 心内科，海南 琼海 571437)

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是当今最大的健康负担之一。2017年全球疾病负担数据分析显示，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高是中国心血管病的第三大归因危险因素，仅次于高血压和高钠饮食。数十年来，他汀都是降低LDL-C的一线治疗，然而由于他汀不耐受或较高的基线LDL-C水平，导致LDL-C治疗达标率较低。有研究显示，我国ASCVD高危、极高危人群的LDL-C治疗达标率分别为44.1%、26.9%[2]。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9) 抑制剂为这些患者提供了一种新的疗法。我国国家药品监督管理局已批准两种PCSK9单克隆抗体上市，为依洛尤单抗和阿利西尤单抗，通过每2周(或1月)皮下注射一次，以显著降低LDL-C水平。Inclisiran是一种小干扰RNA类的药物，欧盟委员会及美国食品药品监督管理局已批准其上市，通过每半年皮下注射一次，以干扰PCSK9的转录，从而降低LDL-C水平。尽管这些新兴的降脂药物有很好的降脂效果，但上市时间较短，对ASCVD患者有效性及安全性仍然存在一定的不确定性。因此，我们通过已有的研究，对PCSK9抑制剂治疗ASCVD患者的有效性及安全性进行meta分析，以期为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1文献检索 计算机检索PubMed数据库、Embase数据库、Cochrane图书馆和临床试验注册平台Clinical Trails.gov，检索年限从建库至2022年5月。采用主题词与自由词相结合进行检索，检索词包括“ASCVD”、“cardiovascular”、“coronary artery”“PCSK9 inhibitor”、“alirocumab”、“evolocumab”、“inclisiran”等。

1.2纳入标准 纳入标准：(1)随机对照试验；(2)人群为ASCVD患者或ASCVD等危症患者(2型糖尿病、家族性高胆固醇血症或经Framingham心血管危险评分10年心血管事件发生率≥20%)；(3)干预组给予PCSK9抑制剂；(4)有报告PCSK9抑制剂的有效性或安全性结果，有效性指标包括总胆固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇(non-high density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)、载脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B)、脂蛋白a[lipoprotein (a)，Lp(a)]、甘油三酯(triglycerides，TG)、动脉粥样硬化斑块体积百分比(percent atheroma volume，PAV)、最小纤维帽厚度(fibrous cap thickness，FCT)和心血管结局指标。安全性指标包括：药物不良反应。排除标准：(1)非临床研究或I期临床试验；(2)不能获取目标数据或全文的研究；(3)重复发表的文献。

1.3文献筛选与资料提取 由2名研究者独立筛选文献并提取研究数据，交叉核对，如果遇到分歧，则返回原文献查找数据或咨询第三方的意见达成一致。提取的数据包括：第一作者/研究名称、发表年份、研究类型、样本量、干预措施、随访时间、患者基线特征、血脂指标、临床结局、不良事件等。

1.4文献质量评价 根据Cochrane系统评价员手册对纳入研究进行偏倚风险评估，包括随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告及其他偏倚。按照评定结果划分偏倚风险为低风险、高风险或不清楚。

1.5统计学方法 应用Review Manager 5.4软件进行统计分析。通过固定或随机效应模型计算相对危险度(relative risk，RR)、均数差(mean difference，MD)和95%置信区间( confidence interval，CI)。根据异质性检验的结果选择统计模型，若异质性检验I2≤50%，则选用固定效应模型计算合并效应量；若异质性检验I2>50%，则选用随机效应模型。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 初步检索出1 310篇文献，去重后剩余669篇文献，去除系统评价后剩余468篇，查阅研究的题目及摘要后，对其中的55篇文献进行全文阅读，根据纳入、排除标准严格评价，最终共纳入9篇RCT文献[3-11]。

2.2纳入研究特点 共纳入10个研究，均为双盲随机对照研究，共计54 472例患者，其中干预组27 790例，对照组26 682例。其中5项研究为阿利西尤单抗[3-7]，3项研究为依洛尤单抗[8-10]，2项研究为Inclisiran[11]，所有患者均已服用可耐受最大剂量他汀，部分患者联用依折麦布，随访时间为52周至2.8年不等，见表1。

表1 患者基线资料汇总

2.3纳入研究的质量评价 纳入的研究均为双盲随机对照研究，采用Cochrane手册推荐的RCT偏倚风险评价工具进行评定，纳入研究偏倚风险均较低，见图1。

图1 纳入RCT的质量评价

2.4Meta分析结果

2.4.1对血脂的影响 与对照组相比，PCSK9抑制剂组LDL-C水平降低49.26%(95%CI：-54.00～-44.52，P<0.01)，见图2。亚组分析显示，在这3种PCSK9抑制剂中，Inclisiran较对照组LDL-C水平降低幅度最大，为55.53%(95%CI：-59.55～-51.52)；其次为依洛尤单抗，为52.88%(95%CI：-70.96～-34.80)；阿利西尤单抗为44.3%(95%CI：-52.66～-35.95)，差异均有统计学意义(P<0.01)。

图2 LDL-C降低百分比森林图

TC、non-HDL-C、AproB、Lp(a)、TG较对照组分别降低29.53%(95%CI：-35.40～-23.67，P<0.01)、42.58%(95%CI：-49.79～-35.37，P<0.01)、40.55%(95%CI：-47.62～-33.38，P<0.01)、22.34%(95%CI：-28.70～-15.98，P<0.01)、17.43%(95%CI：-19.92～-14.95，P<0.01)，见图3～7。

图3 TC降低百分比森林图

图4 Non-HDL-C降低百分比森林图

图5 AproB降低百分比森林图

图6 Lp(a)降低百分比森林图

研究结果除TG均显示了较高的异质性(I2= 90%～97%), 每次排除单一研究后对meta分析的结果没有显著影响。

2.4.2PAV及最小FCT变化 与对照组相比，PCSK9抑制剂组PAV降低1.1%(95%CI：-1.48～-0.73，P<0.01)，见图8；最小FCT增加31.32%(95%CI：15.82～46.82，P<0.01)，见图9。

图8 PAV降低森林图

图9 最小FCT增加百分比森林图

2.4.3对心血管结局的影响 注射PCSK9抑制剂并没有降低心血管死亡风险(RR=0.97，95%CI：0.86～1.10)，与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见图10。但在降低心肌梗死风险(RR=0.73，95%CI：0.65～0.81)、冠状动脉血运重建(RR=0.84，95%CI：0.78～0.89)和卒中风险(RR=0.78，95%CI：0.68～0.90)方面，PCSK9抑制剂组较对照组均降低，差异均有统计学意义(P<0.01)，见图11～13。

图10 心血管死亡风险森林图

图11 心肌梗死风险森林图

图12 冠状动脉血运重建森林图

图13 卒中风险森林图

2.4.4药物不良反应 PCSK9抑制剂组与对照组严重不良反应发生率相似(RR=0.97，95%CI：0.95～1.00)，差异无统计学意义(P>0.05)。主要药物不良反应为注射部位反应(RR=1.57，95%CI：1.40～1.76)，差异有统计学意义(P<0.01)。而肌痛(RR=1.07，95%CI：0.97～1.18)、神经认知反应(RR=1.00，95%CI：0.87～1.15)、新发糖尿病(RR=1.01，95%CI：0.95～1.08)、AST>3ULN(RR=0.94，95%CI：0.79～1.12)、AST>3ULN(RR=0.91，95%CI：0.74～1.11)、CK>3ULN或5UL或10ULN(RR=0.93，95%CI：0.78～1.12)发生率与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 药物不良反应meta分析

2.5敏感性分析 逐项排除单一研究，代表有效性和安全性的各个指标并未发生显著性的改变，结果稳健。

2.6发表偏倚 采用Review Manager 5.4软件绘制漏斗图评估纳入研究发表偏倚，漏斗图显示散点大致分布于中线两侧，提示不存在发表偏倚。

3 讨 论

本meta分析纳入10项RCTs，结果表明PCSK9抑制剂可使LDL-C水平降低49.26%，并同时显著降低TC、non-HDL-C、Apo-B、Lp(a)、TG水平。一个纳入45项RCTs的meta分析表明，依洛尤单抗和阿利西尤单抗均能够显著降低血脂水平，并可能对心血管预后产生有益的影响，具有满意的安全性和耐受性，其中依洛尤单抗可使LDL-C降低53.99%，阿利西尤单抗可使LDL-C降低51.29%[12]。本研究亚组分析显示，在降低LDL-C方面，依洛尤单抗优于阿利西尤单抗，这与最近发表的一项真实世界研究结果相同[13]。对他汀类药物的依从性差与总死亡率显著增加以及心血管疾病的发病率和死亡率的显著增加相关[14]，而PCSK9单克隆抗体每2周注射一次、Inclisiran每半年注射一次，不仅能显著降低LDL-C水平，而且增加了患者的依从性，可明显提升LDL-C治疗达标率，理论上来说可显著改善患者心血管疾病预后。本meta分析结果显示，PCSK9抑制剂可降低ASCVD患者的心肌梗死、冠状动脉血运重建及卒中发生率，但未降低心血管死亡风险，这与1项关于依洛尤单抗及阿利西尤单抗疗效及安全性的meta分析结论相似[15]。关于此项结果解读，应持谨慎态度，尚需更多的人群及更久的随访时间来验证此观点。

大多数急性冠状动脉综合征发作是由于动脉粥样硬化斑块破裂引起的，而这些斑块的特征是：(1)富含脂质和炎性物质；(2)由厚度<65 mm的纤维帽覆盖[16]。HUYGENS研究[10]使用高强度他汀联合依洛尤单抗及PACMAN-AMI研究[7]使用高强度他汀联合阿利西尤单抗，治疗1年后，与对照组相比，可以使最小FCT增加约2倍。GLAGOV研究[8]已证实，依洛尤单抗联合他汀治疗能够显著逆转冠状动脉斑块，PAV消退了0.95%，而PACMAN-AMI研究中的阿利西尤单抗组的PAV 消退了2.13%，更加显著。本meta分析中，PCSK9单克隆抗体可以使PAV消退1.1%，最小FCT增加31.32%。因此，急性冠状动脉综合征患者在高强度他汀基础上，早期联合PCSK9单克隆抗体，可以使斑块体积缩小，并能增加纤维帽厚度。

在安全性方面，PCSK9抑制剂组严重不良反应事件(serious adverse events，SAEs)发生率与对照组相比，差异无统计学意义。临床上比较关注的肌痛、神经认知反应、新发糖尿病、转氨酶升高、肌酸激酶升高方面，PCSK9抑制剂组与对照组发生率差异无统计学意义。当LDL-C降至足够低时(<20 mg/dl)，安全性良好，未导致神经认知功能下降[17]。而主要的不良反应为注射部位反应，PCSK9抑制剂组发生率较高，差异有统计学意义，注射部位的不良反应均较短暂，反应程度轻至中度，消退后无后遗症。

本研究存在一定局限性：(1)血脂指标结果异质性较高，考虑与基线血脂水平存在差异、背景治疗的多样性、终点指标的随访时间长短不等有关，进行敏感性分析后，结果未发生翻转；(2)纳入人群主要以欧美人群为主，且纳入的依洛尤单抗和Inclisiran的研究较少；(3)不同研究纳入标准不一样，可能会使结果发生偏倚。

综上所述，PCSK9抑制剂可显著降低ASCVD患者LDL-C、non-HDL-C、AproB、Lp(a)、TG水平，安全性良好。但仍需更大患者群体、更长随访时长、不同种族的临床试验来评估对心血管事件的改善及远期预后。