呼吸系统Whipple病1例并文献复习

李丽芳，王鸿雁

(庆阳市人民医院 呼吸与危重症医学科，甘肃 庆阳 745000)

Whipple病(Whipple’disease，惠普尔病，又称肠源性脂肪代谢障碍)于1907年由Whipple[1]首次报道，是一种罕见的以腹泻和吸收障碍等多种胃肠道症状为特征的慢性多系统疾病。此外，常见的临床症状有腹痛、关节痛、发热，少数患者有皮肤色素沉着、心脏受累、胸膜炎、肝脾肿大、神经和淋巴系统病变等。10%～25%无消化道症状，称之“干性Whipple病”[2]。约15%的Whipple病患者临床表现不典型[3]。单纯呼吸系统表现极少，可表现为干咳、低热、乏力、胸痛、呼吸困难等。现就我科1例首发表现为呼吸道症状的Whipple病的临床特点及辅助检查的特征进行分析，对进一步提高临床罕见疾病的诊治能力，拓宽临床医生的临床思维能力，降低对此类疾病的误诊率有一定的临床意义。

1 临床资料

1.1病史及体格检查 患者，女，51岁，农民。因“胸痛、干咳、发热5天，加重1天”于2021-08-07入院。入院前5天无明显诱因出现前胸部、后背部疼痛不适，尤以深吸气及活动后为著，咳嗽，为刺激性干咳，感乏力、发热，具体体温未测，活动后感呼吸困难，无头晕、头痛，无恶心、呕吐等不适，于当地诊所给予口服药物(具体药物不详)治疗后上述症状可缓解，患者及家属未重视。于1天前自觉上述症状明显加重，发热，最高达38.2 ℃，干咳、乏力、纳差，轻微活动及吸气时可感胸部、后背部疼痛不适。既往无特殊病史。入院查体：体温38.1 ℃，脉搏100次/min，呼吸22次/min，血压100/52 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，指脉氧94%(鼻导管吸氧，吸氧浓度25%)。意识清，精神差，营养一般，皮肤、巩膜无黄染，皮肤黏膜未见瘀斑、瘀点。全身浅表淋巴结未触及肿大。两肺呼吸音粗，双肺可闻及散在湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心律齐，瓣膜未闻及杂音。腹部体征、神经系统查体均为阴性。未闻及异常声息气味。未见皮肤破损、肿块及关节异常。

1.2辅助检查 (1)实验室检查：动脉血气分析：pH 7.497，血二氧化碳分压(PCO2)36.2 mmHg，血氧分压(PO2)55 mmHg，细胞外液碱剩余(BEecf)5 mmol/L，HCO328.1 mmol/L, 二氧化碳总量(TCO2)29 mmol/L，血氧饱和度(SO2)91%；氧合指数220 mmHg；血常规：白细胞(WBC)9.25×109/L，中性粒细胞(N)76.7%；超敏C反应蛋白(hs-CRP)10.29 mg/L；降钙素原(PCT)0.28 ng/ml；血沉：129 mm/h；凝血：活化部分凝血活酶时间(ATPP)40，凝血酶原时间(PT)12.6 s，凝血酶时间(TT) 14.2 s，国际标准化比值(INR)1.07，纤维蛋白原(FIB)6.95 g/L，D-二聚体(D-Dimer)0.65 μg/ml，纤维蛋白降解产物(FDP)2.80 μg/ml；肿瘤标志物：癌胚抗原(CEA)0.68 ng/ml，鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)1.0 ng/ml，细胞角蛋白19片段0.65 ng/ml，胃泌素释放肽前体15.67 pg/ml；肝功能：碱性磷酸酶(ALP)164.23 U/L，γ-谷氨酰转移酶(GGT)109.28 U/L，白蛋白(ALB)35.91 g/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)16.26 U/L, 天冬氨酸氨基转移酶(AST)18.66 U/L, 总胆红素(TBil)9.68 μmol/L，直接胆红素(DBil)2.48 μmol/L，间接胆红素(IBil)7.20 μmol/L；肾功能：尿素氮(BUN)5.36 mmol/L，肌酐(Cr)47.9 μmol/L，β2-微球蛋白(β2-MG)2.28 mg/L，胱抑素C(Cys-C)0.81 mg/L；电解质：K+3.98 mmol/L，Na+139.9 mmol/L，Cl-104.1 mmol/L，Ca2+2.15 mmol/L，P5+1.05 mmol/L，Lac 1.0 mmol/L；抗核抗体谱、传染病学、尿常规、粪常规未见异常。(2)病原学检查：痰：细菌、真菌、厌氧菌、结核杆菌均阴性；支气管肺泡灌洗液：细菌、真菌、厌氧菌培养均为阴性，结核耐药基因检测未检出结核杆菌复合群；血G、GM试验阴性；血培养(需氧+厌氧)阴性；PPD试验阴性；血呼吸道病原体检查：流感病毒、人呼吸道合胞病毒抗体、嗜肺军团菌、腺病毒抗体、肺炎支原体抗体、EB病毒、副流感病毒均为阴性；虎红平板凝集试验阴性。(3)肺泡灌洗液二代基因测序检查：惠普尔养障体(tropherymawhippleii，TW)42条序列。(4)心电图：窦性心律，大致正常心电图；心脏彩色超声：左室舒张功能减低，二、三尖瓣返流(少量)；腹部彩色超声：肝内多发稍强回声，考虑肝血管瘤，胆囊壁毛糙，脾、胰、双肾超声未见明显异常；胸部CT平扫检查：双肺叶见散在斑片样密度增高影，局部见小空腔形成，病灶边界模糊，见图1～2。

图1 气管镜表现

图2 胸部CT表现(入院时)

1.3诊断及治疗 患者临床诊断为肺部感染、I型呼吸衰竭。病原学检查考虑TW感染。治疗方案：吸氧、支气管镜肺泡灌洗、头孢曲松钠2 g，1次/d, 静脉滴注联合多西环素200 mg, 1次/d, 口服抗TW、止痛、止咳、化痰、能量支持等治疗。

1.4预后 体温恢复正常，氧合较前改善，复查血沉及hs-CRP等炎症指标均较前下降，继续给予吸氧、止咳、化痰、抗感染(头孢曲松钠2 g，1次/d, 静脉滴注联合多西环素200 mg，1次/d, 口服)治疗14天，病情平稳后出院。院外规律口服多西环素200 mg，1次/d，抗感染治疗，1个月后复查胸部CT提示较前斑片样密度增高影吸收明显，局部可见小空腔消失不见。后续患者仍口服多西环素至今，病情控制稳定，院外定期随访病情未复发，见图3～4。

图3 胸部CT表现(1个月后)

图4 胸部CT表现(半年后)

2 讨 论

Black-Schaffel在1949年首次用PAS染色发现Whipple病患者的小肠黏膜内巨噬细胞中有PAS阳性物质[4]，直到20世纪60年代经电镜证实巨噬细胞中的镰状颗粒由杆菌组成，在1992年正式命名为TW[5]。虽然早期人们已经认识到Whipple 病是一种感染性疾病，但是直到近些年才成功获得TW的体外培养，并于2003年完成其基因组测序工作[6]。TW是存在于土壤、污水等外界环境中的革兰阳性杆菌，需氧菌，属于放线菌门，放线菌纲，放线菌目，纤维素单胞菌科，养障体属，大小为(0.25～0.5) μm×(1.5～2.5) μm[7]，全基因组测序结果显示TW是一种缺陷型细菌，在三羧酸循环途径中基因完全缺失，生长增殖所需要的氨基酸等营养成份必须由宿主提供，是一种共生菌[8]。它可引起急性或慢性感染，并存在无症状携带者。病变主要累及十二指肠第一、二段及空肠，很少累及整个小肠，罕见累及结肠。可累及邻近结构如肠系膜增厚伴肠系膜、腹主动脉周围和腹腔淋巴结病变，很少会出现肺部受累症状，且症状均不典型，主要包括干咳、胸痛、发热、呼吸困难、胸膜粘连等。此外，有研究证实，TW是唯一存在于重症肺炎患者肺泡灌洗液中的病原体序列[9]。这就说明TW可作为病原体独立或混合导致肺部感染。而在HIV免疫缺陷、糖尿病免疫低下等患者中，TW可广泛定植。因此导致肺部感染的发生率更高[10]。

Whipple病可累及人体多个组织、器官，极易误诊误治，造成严重的不良后果。需与其他吸收不良疾病、骨关节疾病 (尤其是合并多器官损害的类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)及艾滋病(AIDS)等鉴别。2012年Urbanski等[11]报道了9例最初以呼吸道症状为主而没有消化道症状的TW感染患者。他们的特点可表现为：中年男性，有不明原因的关节痛和(或)发热，影像学表现以多发结节和间质性肺病为主，伴有纵隔淋巴结肿大或胸腔积液。呼吸道症状以气短、干咳和胸痛为主。其中6例(2/3)患者胸部影像学表现为间质性肺病，以结节和(或)网格影为主。4例患者行支气管内活检，1例发现了PAS染色阳性的巨噬细胞[12]和1例为非干酪性肉芽肿[13]。4例肺活检中，2例为非干酪性肉芽肿[14-15]，2例为纤维化[14, 16]。1例肺活检除了肉芽肿，还有PAS染色阳性且电镜下见到此细菌的特征性表现[16]。1例纵隔淋巴结活检示非干酪性肉芽肿，TW-PCR(+)，PAS染色(-)[17]。1例肺内结节影活检后TW抗体染色(+)[11]。所有患者经抗生素治疗后临床症状迅速改善。腹泻和发热在数日或数周消失，关节痛和其他症状亦在数周内消失[18]。随访16.1个月，生存率为88.9%。症状在应用抗生素后4周内消失。1例死于重症肺炎恶病质，尸检确诊Whipple病。2021年我国学者Li等[19]报道支气管肺泡灌洗送检NGS方法确诊的Whipple病合并真菌感染的肺炎2例，其中1例死于呼吸衰竭。Whipple病具有较高的复发率和死亡率，但TW感染的最初诊断存在一定的困难，一般实验室及影像学检查均无特异性表现，PCR、NGS可显著提高TW的检出率，同时可以兼顾其特异性，成为目前临床上诊断Whipple病的首选方法[20]。

关于Whipple病的治疗，人们曾一度认为本病为不治之症，患者常常因恶病质而死亡。基于对本病病原菌深入的研究及经验性使用抗生素治疗，多数患者病情可在抗生素治疗后数天或数周内获得明显改善，但抗生素必须持续使用数月，甚至数年，疗程过短常易复发。此外，其他治疗应包括止痛、止泻等对症处理，有吸收不良者注意维持水、电解质和营养物质平衡等支持治疗。但是对于TW的抗感染方案和疗程目前尚无标准及共识，针对TW导致肺部感染的经验更为少见。有文献报道，青霉素1.2万单位/d[21]，四环素600 mg/d[22]，复方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[23]、头孢曲松2 g/d联合复方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[24]、美罗培南3 g/d联合复方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[24]、多西环素200 mg/d联合羟氯喹600 mg/d的治疗成功率均较高。有研究发现TW可能缺乏二氢叶酸还原酶或编码此酶的基因出现突变，使得磺胺耐药，所以目前更推荐羟氯喹600 mg/d或多西环素200 mg/d持续至少12个月做为Whipple病的维持治疗，有可能需要终身口服多西环素治疗[25]。本病极易复发，即使短期成功治疗仍易复发，且有文献建议取粪便或唾液的标本用PCR等分子生物学的方法监测以判断复发可能[26]。此例患者我们给予头孢曲松钠2 g/d联合多西环素200 mg/d 治疗14天后多西环素200 mg/d维持治疗，1个月后复查胸部CT病灶较前吸收且患者精神状态较前好转，再无发热，目前治疗方案继续为多西环素200 mg/d维持治疗，病情尚属稳定，继续随访中。