产时胎儿心率变异相关量化参数在胎儿酸血症的预测价值

田 宁，陈 奕

(首都医科大学附属北京妇产医院产科,北京 100026)

电子胎儿心率监测(electronic fetal monitoring，EFM)是目前应用于产科评估胎儿宫内健康状况的最常用方法。EFM主要用于识别胎儿缺氧，以预防围产期窒息和酸血症的发生。胎儿酸血症与新生儿癫痫发作、脑瘫、多器官功能障碍、缺血缺氧性脑病和长期神经功能缺损都存在着相关性[1]。原始的EFM基于多普勒超声检查，对胎儿宫内异常的预测价值并不理想，这可能与监测时间短(通常为20～40min)、产妇心率的干扰、胎儿的睡眠周期、胎儿或产妇的运动以及医务人员的主观评估相关。20世纪以来，一种无创的胎儿心电(fetal electrocardiograph，FECG)监护仪已获批准进行临床研究，该监护仪可通过测量胎儿心脏的电信号来连续监测胎儿心率(fatal heart rate，FHR)。该方法具有良好的可行性和准确性，尽管EFM已使用多年，但其预测酸血症的能力有限，以致经常导致潜在的错误或非必要干预。虽然一些FHR的标准[2]被提出，但这些标准与临床医务人员的认知之间存在差异，必须去寻找有效的基于生理的方法来更准确地解密FHR数据。众多学者提出了多种用于FHR分析的计算分析方法，旨在提供更可重复的以及更符合母胎生理的评估方法[3]。为了实现这一目标，我们使用了基于FECG技术的母胎Holter监护仪对我院产妇进行了研究，并根据监测数据所得到的量化参数，对其中与胎儿心率变异相关的三个参数进行了全面的分析和评估，认为部分参数与胎儿神经系统的整合能力高度相关。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾分析2018年6月1日至2020年8月31日在首都医科大学附属北京妇产医院产前检查并住院分娩的孕妇75例。入组标准：单胎；妊娠37～41+6周；产时母胎Holter监测时间≥14h；资料完整且胎儿心电信号数据记录质量(recording quality，RQ)≥60%。排除胎儿畸形、宫内感染或胎儿心电信号RQ<60%者。共63例纳入分析，所有参与者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 (1)诊断标准：胎儿酸血症诊断标准为脐动脉血pH<7.20[4]。(2)分组：分娩后立即抽取脐动脉血1mL，用STAT300血气分析仪(Abbott公司)进行血气分析检查，根据脐动脉血(umbilical arterial blood，UAB)pH值,分为胎儿酸血症组和UAB pH值正常的胎儿非酸血症组。(3)监护方法：由基于FECG技术的Monica AN 24监护仪(Monica Healthcare公司)使用5个腹部电极以标准化方式记录来自母胎的电生理信号(图1)，除1个相对电极外，另外4个电极可从母亲腹部的不同位置同时获取母亲和胎儿心电信号，心电信号经内置软件的整合，以母胎心率的形式呈现于监护仪屏幕(图2)，并可同时无线传输到医生工作站个人计算机，进行分析存储。设备中的胎儿心率值每0.25s更新一次，所有胎儿心电数据均以数字方式记录并以1.0cm/min的打印速度现场打印或随后按需打印，设备同时根据胎儿心率、产妇心率和子宫收缩强度数据进行计算分析，提供胎儿心率相关监测值：胎儿心率短变异、胎儿心率高/低变异周期所占比例。胎儿心跳记录质量RQ(%)明确定义为有效胎儿心跳数据在全部胎儿心跳数据中所占的百分比，即：RQ=100%-胎儿心跳数据丢失(%)。(4)胎儿心率参数选取：根据纳入和排除标准，从Monica AN 24监测仪内置软件Monica VS中提取入组研究者的胎儿心率变异相关参数STV、PEHV、PELV，进行进一步的深入分析。通过软件产生的各种测量值定义如下：①胎儿心率短变异(short-term variation,STV)是每个心跳之间的差异，肉眼无法观测，只能通过计算机或FECG获得[5]。Monica AN 24检测仪每秒自动提取四个R-R间期，并实时计算平均STV值，用ms表示。STV是从不包含胎儿心率减速或减速的一部分且无超过10s的信号损失的某分钟作为起始开始计算，对于每个有效分钟，STV被计算为FHR中相邻3.75s周期之差的平均值。STV[6]使用以下公式计算：

②胎儿心率高/低变异周期所占比例[(proportion of episodes of high variation,PEHV)/(proportion of episodes of low variation,PELV)][7]：胎儿心率在连续5min及以上时间内的每分钟胎儿心动周期间隔≥32ms的时间段定义为胎儿心率高变异周期，高变异周期时长在总监护时间中所占比例为PEHV，见图3。胎心率在连续5min及以上的更长时间内的每一分钟胎儿心动周期间隔≤30ms的时间段定义为胎儿心率低变异周期，低变异周期时长在总监护时间中所占比例为PELV，见图3。

图1 母胎Holter电极放置位置示意图电极1(白)位于脐上3cm处，电极2(红)位于脐左5cm处，电极3(绿)位于脐右10cm处，电极4(黄)位于耻骨联合上方6cm处，相对电极(黑)位于脐左10cm处

图2 母胎Holter监护仪监测界面

图3 母胎Holter监测胎儿心率高变异周期与低变异周期示意图

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0软件。组间采用独立样本t检验，并采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析敏感度、特异度及ROC曲线下面积值(area under the curve，AUC)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 酸血症组及非酸血症组的母体和新生儿一般情况 根据新生儿UAB pH值将新生儿分为酸血症组(pH<7.20，n=16)和非酸血症组(pH≥7.20，n=47)。两组的UAB pH值和新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit,NICU)入住率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其它母婴特征无显著差异。见表1。

表1 胎儿酸血症与非酸血症产科特征的比较

2.2 酸血症组和非酸血症组胎心变异相关量化参数的比较 胎儿酸血症和非酸血症组的STV、PELV比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 胎心变异量化参数对酸血症的预测价值 ROC曲线显示，STV、PELV对于胎儿酸血症的预测能力优于PEHV(表3)。PEHV的AUC值>0.50，但P>0.05，预测性较弱。

表2 胎儿酸血症与非酸血症FECG胎心变异量化参数比较

表3 产时胎心率变异相关参数AUC、敏感度、特异度、约登指数比较

图4 STV、PELV和PEHV用以预测酸血症的受试者工作特征曲线

3 讨 论

胎儿酸血症的发生是由于氧气供应不足和胎儿代谢需求增加之间急性或进行性失衡所致，是导致新生儿窒息、新生儿缺血缺氧性脑病和新生儿死亡的主要原因。许多不同的机制可能导致胎儿酸血症的发生，包括植物神经系统功能失调，如迷走神经兴奋性异常增高或降低、肾上腺素能系统与胆碱能系统平衡的任何破坏、胎儿运动、胎龄以及妊娠并发症等；还包括胎盘/胎儿的血液和气体交换功能障碍，如先兆子痫、血栓性疾病、妊娠期糖尿病、羊水过少、脐带扭曲和缠绕、胎盘位置异常或胎盘早剥等，以上原因均可能最终导致低氧血症、高碳酸血症和代谢性酸中毒[8]。本研究的主要目的是探讨胎儿心率变异量化参数和胎儿酸血症之间的关系。

近年，研究者一直致力于基于多普勒技术对于胎心监测方法的改良，Bailey等[1]认为子宫动脉多普勒波形提供了一种可靠且可行的方法，可推导出胎儿心率的STV。Katebi等[9]首次描述了用一维超声识别心跳的算法，与胎儿心电图衍生的搏动密切匹配，以实现胎儿心率短变异分析。应强调的是，UA多普勒衍生的STV尚不能与计算机胎心监护得出的测量值互换。在多普勒范畴之外，很多研究者正在研究更多新的辅助方法，如使用产时各项监测iPREFACE综合评分、胎儿再灌注时间监测、产时胎儿心率频谱分析系统评价等方法，以便更容易辨识胎儿心率及其异常变化，以区分具有代谢性酸血症的胎儿和健康的胎儿[1,3,10]。本研究所采用的母胎Holter监测方法与传统EFM相比较，具有以下特点：(1)极少出现胎儿心率减半、加倍即母儿心率混合的情况，减少了临床误判；(2)监测期间孕妇可随意活动，有助于促进产程进展；(3)可持续监护，有助于长时间获知胎儿心率的变化情况；(4)母胎Holter监测技术的原理为直接获取来自胎儿的心电信号，通过计算RR间期来计算胎儿心率。与常规胎心监护的评价指标如胎心率基线、基线变异、加速及减速等非量化评价指标相比较，该监测方法可直接提取STV值及PEHV、PELV等参数，快速、方便，且可基本消除母体肥胖、母亲心率和胎儿心率易混淆的不利影响。本研究共进行了16例酸血症胎儿和47例正常胎儿的监测和数据分析，认为基于该监测方法所得到的胎儿心率变异量化参数STV、PEHV和PHLV中，STV和PELV可预测胎儿酸血症这种不良围产结局的发生。

3.1 胎心率短变异 STV是临床胎儿心率监测中很重要的一个参数。STV代表瞬时胎儿心率的变化，即每一搏胎心率数值与下一搏胎心率数值之差，这种变异估测的是2次心脏收缩时间的间隔[2]，STV在预测胎儿缺氧、代谢性酸中毒甚至胎死宫内、早期新生儿死亡时优于长变异。研究者[2]还得出结论，存在至少1h以上的微小变异/无变异可作为对于胎儿酸血症的独立预测指标，而在无加速情况下与晚期减速共同出现也可作为胎儿酸血症的预测指标。当低氧状态长时间持续时，首先由上位中枢兴奋而使STV增大，继之则发生中枢机能抑制，使短变异减少乃至消失，同时伴随着STV值的降低。然而在目前的临床工作中，STV很难得到量化值，而仅仅凭借临床医师的经验来进行基线变异的判断,这使获得STV量化值具有非常重要的临床价值。

本研究结果表明，胎儿酸血症组的STV明显低于非酸血症组，与前述研究相符。STV的AUC值、敏感性、特异性和约登指数分别为0.84、0.94、0.26、0.68，表明其对于预测胎儿酸血症的准确度和敏感性较高，而特异性不理想。

3.2 低变异和高变异周期所占比例 PELV和PEHV分别显示了胎儿心率低变异和高变异在持续胎儿心电监测中的分布情况。孕28周以上的健康胎儿会出现活跃睡眠-安静睡眠的循环周期，其醒睡周期与新生儿相似(20～70mins)，活跃睡眠周期伴随胎儿心率加速、胎儿心率显著变异以及活跃胎动，安静睡眠周期伴随胎儿心率变异降低以及少量胎动。PELV和PEHV两个参数分别对应胎儿安静睡眠周期及活跃睡眠周期。健康胎儿随着妊娠的发展，胎心率加速,短变异和长变异、高变异的持续时间以及高变异周期所占比例逐渐增加，孕28～40周正常胎儿的PELV均低于发生慢性低氧血症和代谢性酸中毒胎儿。

本研究预实验以胎儿窘迫作为靶疾病，窘迫组和非窘迫组孕妇的胎儿PEHV、PELV比较，差异均有统计学意义，其中窘迫胎儿的PEHV明显降低，而PELV明显升高，即窘迫胎儿的监测具有高变异明显减少而低变异明显增加的特点。本研究以胎儿酸血症代替胎儿窘迫作为靶疾病，具有更为明确的诊断标准和临床意义。较高的PELV与较高的胎儿酸血症发生率相关，具有预测价值，而PEHV则无明确相关性。因此，尚需更大的样本量进行进一步的研究，以深入解读PELV和PEHV与胎儿酸血症之间的关联。

综上所述，母胎Holter监测方法及其衍生的量化参数在产科的临床研究虽然有了一些初步的进展和结论，但仍处于初步阶段，尚需进一步研究STV、PEHV、PELV或更多量化参数与新生儿酸中毒及新生儿远期预后的相关性，探寻FECG技术及其量化参数更广阔和深入的临床意义。