硬膜外分娩镇痛相关产时发热影响因素分析*

梅洪梁，谢 菡，张海霞，葛卫红，戴毅敏

(南京大学医学院附属鼓楼医院 a.药学部;b.南京临床药学中心;c.妇产科，南京 210008)

自控硬膜外镇痛(patient-controlled epidural analgesia，PCEA)是广泛应用的分娩镇痛方式，可有效缓解宫缩痛、降低剖宫产率、改善新生儿结局[1]。近年来PCEA的安全性引发关注，其中最突出的问题是硬膜外分娩镇痛相关产时发热(epidural-related maternal fever，ERMF)。约11%～33%接受PCEA的产妇发生ERMF，体温≥38℃，这不仅干扰产时管理，还会对新生儿造成不良影响[2-3]。随着三孩政策的开放，我国孕产妇和新生儿数量进一步增加[4]。目前ERMF的发生原因尚不明确，已有的研究主要集中于无菌性炎症机制的探索，相关因素和触发条件未被阐明[5]。本研究通过回顾分析南京大学医学院附属鼓楼医院接受PCEA产妇的临床资料，探讨ERMF发生的相关因素及其对母儿结局的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源 简单随机抽样法选取2019年4月至2020年8月在南京大学医学院附属鼓楼医院产房接受PCEA分娩镇痛的387例产妇。纳入标准：(1)单胎妊娠；(2)阴道分娩。排除标准：(1)严重精神疾病或脏器疾病；(2)产前发热者；(3)镇痛后因各种原因行剖宫产者。

1.2 PCEA分娩镇痛方法 产妇侧卧位，于L2-3间隙进行硬膜外穿刺，并向头侧置管，首剂给予0.125%盐酸罗哌卡因注射液(10mL：75mg，阿斯利康制药有限公司)与0.4μg/mL枸橼酸舒芬太尼注射液(1mL：50μg，宜昌人福药业有限责任公司)混合镇痛液10mL。首剂应用10min后未发生不良反应，可连接PCEA分娩镇痛泵，泵内药物配方为0.08%盐酸罗哌卡因注射液与0.4μg/mL枸橼酸舒芬太尼注射液的混合液。设置间隔时间50min，背景量1mL/h，自控量8mL，锁定时间30min。

1.3 分组 根据产程中PCEA后鼓膜温度分组：≥38℃者为ERMF组(81例)，<38℃者为对照组(306例)。

1.4 观察指标 (1)基本信息：基于医院HIS系统收集产妇的年龄、孕周、身高、体重、诊断、产前用药等信息；(2)母儿相关情况：记录产妇羊水性状、产时出血量、新生儿Apgar评分和体重、总产程、胎膜破裂至分娩结束时长；记录开始PCEA镇痛时宫口扩张程度并每隔1h监测体温；采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)进行疼痛评估；于产后调研产妇对于PCEA分娩镇痛效果的满意度。

2 结 果

2.1 两组产妇一般情况比较 两组的年龄、体重、身高、BMI、孕周比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组间进行BMI分层比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 ERMF组与对照组产妇的基本信息比较

2.2 单因素分析结果 ERMF组的PCEA给药时宫口扩张程度小于对照组，总产程比对照组长，胎儿娩出时羊水污染比例比对照组高，差异均有统计学意义(P=0.012、0.000、0.030)。

两组间相关妊娠合并症比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。ERMF组产前应用硫酸镁和抗菌药物比例低于对照组，差异有统计学意义(P=0.012)。产前应用抗菌药物的原因包括胎膜早破、B族链球菌定植、合并霉菌性阴道炎和产前感染指标异常，其中对照组有3例产妇为胎膜早破同时伴有B族链球菌定植。两组中产前因胎膜早破应用抗菌药物的产妇，ERMF组的比例(90.5%)高于对照组(65.9%)，差异有统计学意义(P=0.024)。见表2。

ERMF组和对照组产前的炎性指标差异均无统计学意义(P>0.05)；ERMF组的产后白细胞计数高于对照组，差异有统计学意义(P=0.017)；出院时两组产妇的白细胞计数和中性粒细胞百分率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 ERMF的单因素分析结果

表3 炎性指标的分析结果

2.3 二元logistic回归分析结果 将两组间经单因素分析得出差异有统计学意义的项目进一步进行多因素二元logistic回归分析，以ERMF发生为因变量，分析PCEA时宫口扩张、总产程、胎儿娩出时羊水污染、产前应用抗菌药物、硫酸镁多个协变量对ERMF的影响。结果显示，两组的PCEA时宫口扩张、总产程、产前应用抗菌药物和硫酸镁比较，差异有统计学意义(P<0.05)。PCEA时宫口扩张程度小(OR=1.402，95%CI为1.049～1.874，P=0.022)是ERMF的危险因素，增加产妇ERMF发生风险。总产程时间短(OR=0.848，95%CI为0.785～0.915，P=0.000)、产前应用抗菌药物(OR=0.425，95%CI为0.238～0.760，P=0.004)、产前应用硫酸镁(OR=0.215，95%CI为0.060～0.766，P=0.018)是ERMF的保护因素，降低产妇ERMF的发生风险。见表4。

表4 ERMF的多因素logistic回归分析结果

2.4 ERMF对PCEA产妇满意度和新生儿Apgar评分的影响 两组产妇对PCEA分娩镇痛的满意度比较，差异无统计学意义(P=0.715)。两组新生儿出生后1min Apgar评分不低于9分比例和出生后5min Apgar评分为10分比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 产妇发生ERMF对满意度和新生儿的影响

3 讨 论

为了进一步优化生育政策、改善我国人口结构、落实积极应对人口老龄化国家战略、保持我国人力资源禀赋优势，2021年5月31日我国正式实施一对夫妻可以生育三个子女政策及配套支持措施。2008年至2018年，国内出生新生儿数量约1.6亿，剖宫产率从28.8%上升至36.7%[4]。随着三孩政策的全面开放，未来产妇和新生儿的数量将进一步增加，围产期的母婴安全值得被高度关注。

我国2018之前的总体分娩镇痛率仅为10%，近年来医务工作者和研究人员越来越重视分娩镇痛及其相关研究[6]。2018年11月，国家卫健委发布开展分娩镇痛试点工作的通知，ERMF的相关研究也随之得到重视。

3.1 PCEA给药时机与ERMF的相关性 高质量证据表明，启动硬膜外阻滞分娩镇痛的时机对临床价值和母儿预后无影响[7]。美国妇产科医师协会2019年发布的《产科镇痛和麻醉实践指南》指出，排除硬膜外阻滞镇痛禁忌证后，应以产妇需求作为分娩镇痛的医学指征，不推荐将宫口扩张程度作为分娩镇痛实施的依据[8]。国内回顾性文献报道，宫口<3cm实施分娩镇痛增加剖宫产率且延长产程，宫口≥3cm进行分娩镇痛不增加剖宫产率，且不影响母儿预后，为较适宜的时机[9]。另有研究显示，宫口<2cm、2cm≤宫口<3cm和宫口≥3cm这3组不同时机接受PCEA产妇的产程中及产后发热率差异无统计学意义[10]。

随着给药时机的延迟，产妇承受的生理疼痛程度和心理不适均上升[11]，存在对ERMF发生发展起到促进作用的可能性。但本研究结果提示，PCEA分娩镇痛给药时机较早产妇的ERMF发生率较高，两组给药时宫口扩张程度的平均值分别为2.2cm和2.5cm，差异有统计学意义。PCEA不同给药时机对ERMF的影响，尚需多中心、大样本高质量研究进一步验证。

3.2 总产程与ERMF的相关性 在接受椎管内阻滞的非产科患者、接受椎管内阻滞行剖宫产的产妇中都没有观察到ERMF现象，表明ERMF为分娩过程所特有，与产程进展密切相关[12]。研究表明，分娩镇痛产妇的第二产程越长，新生儿的临床指标越差[13]，且增加产后压力性尿失禁、盆底肌力损伤、盆腔脏器脱垂的风险[14]。因此在产程中需严密监测母体和胎儿情况，出现异常及时处理。

本研究发现，ERMF组的总产程比对照组长，分别为11.5h、9.7h，差异有统计学意义。ERMF在第一产程、第二产程和第三产程中均可能出现，其发生与总产程时长可互为因果。长时间的产程对产妇机体是巨大的消耗，可触发免疫系统反应，参与ERMF的发生发展[15]。而ERMF的发生会改变母体的产时管理方式，增加抗菌药物的应用、剖宫产率和器械助产率[16]，从而延长总产程时长。

3.3 产前应用抗菌药物与ERMF发生的相关性 研究显示，发生ERMF的产妇在接受PCEA前即有较高的促炎因子水平，非感染性免疫抑制机制参与ERMF的发生发展，预防性应用糖皮质激素可降低ERMF的发生率[17-18]。与妊娠状态和产程进展相关的局部胎盘炎症与ERMF亦存在关联[4]。预防性应用抗菌药物不能降低胎盘炎症和ERMF的发生风险[19]。

本研究提示，ERMF组和对照组产前的炎性指标差异无统计学意义，产前应用抗菌药物是ERMF发生的保护因素，与文献报道存在差异。产前应用抗菌药物对ERMF发生风险的影响及其具体机制有待于后期进一步扩大样本量深入探索。

3.4 产前应用硫酸镁与ERMF发生的相关性 近年来硫酸镁在产科主要用于:(1)预防和治疗子痫前期/子痫的抽搐；(2)对小于32周可能早产胎儿的脑神经保护[20]。硫酸镁预防和治疗子痫前期/子痫的抽搐作用机制为改善妊娠期高血压疾病孕妇钙离子和镁离子的代谢异常[21]，对胎儿神经脑保护的机制为通过抑制炎症反应、氧化应激和细胞凋亡从而对胎儿脑细胞起到保护作用[22]。

一项国内研究指出，预先静脉输注50mg/kg硫酸镁有助于缓解子痫前期产妇硬膜外分娩镇痛产时发热[23]。本研究发现，产前应用硫酸镁可降低产妇的ERMF发生风险，结论与该项研究一致。本研究中ERMF组产前应用硫酸镁的原因均为妊娠期高血压疾病的子痫预防，对照组中应用硫酸镁的37例产妇中，29例为妊娠期高血压疾病的子痫预防，8例为产时经硝苯地平多次给药控制血压效果不佳后预防抽搐。ERMF组应用硫酸镁的产妇为3例，样本量较小，后期拟扩大样本量，并关注硫酸镁应用的不同时机和剂量对ERMF的影响，开展深入研究。

3.5 不足 本研究未覆盖研究时段内所有符合纳入标准的PCEA分娩镇痛产妇，数据存在一定偏倚，需后期进一步进行大样本、前瞻性的研究数据加以证实。对于行PCEA分娩镇痛与ERMF发生的间隔时间，本研究未予以关注，后期拟细化分析指标，增加ERMF发生时间等内容的探索，进一步深入研究ERMF发生的相关性因素及机制。关于发生ERMF对母儿结局的影响，本研究仅比较了产妇满意度和新生儿Apgar评分，后期可进行长期随访研究，观察ERMF对产妇、新生儿的远期影响。

综上所述，本研究响应国家三孩政策和推广分娩镇痛的号召，分析产妇发生ERMF的相关因素，为ERMF高危产妇提供鉴别依据，具有重要的理论意义与应用价值。产妇发生ERMF的相关因素包括PCEA时宫口扩张程度、总产程、产前应用抗菌药物和硫酸镁。其中PCEA时宫口扩张小是ERMF发生的危险因素。总产程时间短、产前应用抗菌药物、产前应用硫酸镁是ERMF的保护因素，可降低ERMF的发生风险。但ERMF发生的具体信号通路尚未被清晰阐明，相关因素影响ERMF发生风险的作用机制仍需深入探索。