宫腔粘连分离术后行鲜胚移植活产的影响因素分析*

王玉清，刘竞京，郭子珍，许鑫鑫，颜 磊，于 倩

(1.山东大学附属生殖医院，济南 250021；2.山东大学齐鲁医学院，济南 250012)

宫腔粘连(intrauterine adhesions,IUA)发生于人工流产等宫腔手术之后，特征为子宫内膜基底层损伤后异常修复，造成宫腔内形成纤维粘连带[1]。文献报道，流产或刮宫后IUA的发生率在25%至30%之间[2]。近年来由于宫腔操作的增加，IUA的发生率呈上升趋势[3]。对于有生育要求的患者，宫腔镜下宫腔粘连分离术(transcervical resection of uterine adhesions,TCRA)是首选的治疗手段，其主要目的是恢复患者宫腔的体积与形态，进而恢复生育能力[4]。

患者术后的妊娠结局，特别是活产情况备受关注，但既往研究报道的活产率差异较大，且鲜有研究对患者的受孕方式进行区分[5-6]。随着辅助生殖技术的广泛应用，一些不孕患者在接受体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)前的常规宫腔镜检查时，发现患有IUA[7]。此类患者在总体中已占较大比例，其受孕过程与自然妊娠有明显差异，在研究妊娠结局时如不加以区分，势必因混杂因素影响结果的准确性和代表性。同时，辅助生殖的复杂流程，意味着更多的人工干预机会。如能探明患者活产的影响因素，则可为其提供个体化治疗，以期获得更好的妊娠结局。基于前期对TCRA术后IUA患者接受IVF鲜胚移植的妊娠结局与产科结局的探索，本研究旨在进一步阐明该人群的活产率及其影响因素[8]。

1 资料与方法

1.1 收集资料 收集2014年1月至2019年12月于山东大学附属生殖医院行TCRA手术治疗，且术后行IVF助孕患者的临床资料。纳入标准:(1)患者年龄18～45岁；(2)宫腔镜诊断为IUA；(3)行TCRA治疗后复查宫腔镜，宫腔形态正常；(4)术后接受IVF鲜胚移植。排除标准:(1)合并全身性疾病不适宜妊娠者；(2)合并有其他宫腔病变，如子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤、纵隔子宫或子宫腺肌病；(3)供卵治疗周期的患者；(4)夫妻一方存在染色体异常或致病基因突变。最终纳入635例患者，根据妊娠结局分为活产组和非活产组。本研究已获山东大学附属生殖医院伦理评审委员会批准(No:IRB2018-047)。

1.2 方法

1.2.1 主要设备 冷刀分离术采用沈阳沈大医疗设备有限公司生产的宫腔镜手术操作系统，其宫腔检查镜外径为6.5mm。电切术采用日本奥林巴斯公司生产的等离子电切镜及配套设备，其宫腔检查镜外径为10mm，电机功率为220W/80W。

1.2.2 宫腔镜检查过程 宫腔镜检查在门诊手术室进行，采用AFS评分标准对患者IUA的程度进行评分和分级。粘连情况比较复杂的患者，收入院接受TCRA治疗。

1.2.3 TCRA手术过程 患者取膀胱截石位，全身麻醉，7-10号扩宫棒扩张宫颈内口，生理盐水膨胀宫腔。置入宫腔镜，探查宫腔形态、粘连情况及双侧输卵管开口。手术方案分为电切和冷刀，由6名经验丰富的医生完成，在保护子宫内膜的前提下，尽量分离粘连组织。手术结束时，根据患者宫腔状况，选择防粘连方案。常用的防粘连方案包括宫安康(宫腔用交联透明质酸凝胶，常州百瑞吉生物医药有限公司)、宫安康与Foley球囊联合应用、宫内节育器(元宫型含铜含吲哚美辛宫内节育器，烟台计生药械有限公司)。所有患者术后均接受2个周期的雌孕激素序贯治疗，以辅助内膜的生长和恢复。TCRA术后第一次月经干净时，复查一次宫腔镜，以评估宫腔的恢复情况。

1.2.4 IVF和鲜胚移植 结合患者情况制定控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)方案。至少2个卵泡达到18mm时，给予人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)进行扳机，诱导卵母细胞最终成熟。超声监视下取卵，根据胚胎发育情况及患者发生卵巢过度刺激综合征的风险，选择1～2枚卵裂期的优质胚胎或一枚囊胚进行胚胎移植。患者取卵后接受黄体支持，持续至孕11周左右。

1.3 观察指标 患者的年龄、体质量指数、不孕年限、不孕类型等一般资料，IVF相关指标，IUA严重程度的评价，IUA的治疗方案，及妊娠结局。单胎、双胎或多胎分娩均记为一次活产。

2 结 果

2.1 两组患者的基本特征及IVF助孕指标的比较 共纳入635例TCRA术后行IVF助孕的女性，其中233例(36.7%)活产。活产患者的平均年龄、基础卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平和基础雌激素(estradiol,E2)水平显著低于非活产组(P<0.05)。在IVF助孕治疗期间，活产组患者HCG日子宫内膜厚度、获卵数、移植胚胎数及移植卵裂期胚胎的比例均显著高于非活产组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的基本特征及IVF助孕指标

2.2 两组患者IUA程度及治疗方案的比较 活产患者的AFS评分显著低于非活产患者(P<0.05)，其余各项指标及治疗方案均无显著差异。见表2。

表2 两组患者宫腔粘连程度及治疗方案

2.3 各影响因素指标的多因素分析 多因素回归分析纳入了表1、2中存在显著差异的所有变量，同时根据临床经验与既往研究结果纳入了其他可能影响活产的因素。具体纳入变量包括：女方年龄、男方年龄、不孕类型、HCG日子宫内膜厚度、基础FSH、基础E2、Gn启动量、COH方案、获卵数、移植胚胎数、移植胚胎类型、AFS评分。通过逐步回归，最终进入回归模型的因素包括年龄、AFS评分、移植胚胎数、Gn启动量、基础E2和HCG日子宫内膜厚度。其中年龄、AFS评分、移植胚胎数、Gn启动量显著影响活产(P<0.05)，考虑其为活产的独立影响因素。见表3。根据多因素回归分析结果，绘制ROC曲线，其曲线下面积为0.709，说明上述指标能够较好地评估患者的活产情况,见图1。

表3 影响活产率的多因素回归分析

图1 IUA患者活产率的ROC曲线

2.4 多重共线性检验 对表3中的变量进行共线性检验，发现其容差值均小于1，VIF值均小于10，变量间不存在多重共线性。见表4。

表4 多重共线性检验

3 讨 论

本研究通过分析TCRA术后IUA患者接受IVF鲜胚移植的活产率及其影响因素,发现其活产率为36.7%，而活产率的独立影响因素包括年龄、AFS评分、移植胚胎数和Gn启动量。

既往研究显示，IUA患者的妊娠结局与粘连的严重程度相关[9-11]。这可能由于IUA越严重，则正常内膜越少、厚度越薄，且较重的血管损伤会造成局部血液循环障碍[12]。在TCRA治疗过程中，重度粘连患者的手术操作更复杂。这些因素都可能对患者的生殖结局产生不利影响。本研究通过AFS评分评估IUA的严重程度，发现AFS评分是TCRA术后患者活产的独立影响因素。既往采用AFS评分及分级体系的研究报道，轻度IUA患者的妊娠率显著高于中度及重度患者，但此类研究大多不对患者的受孕方式进行区分[13]。本研究聚焦TCRA术后接受IVF鲜胚移植的患者，发现活产组与非活产组在AFS评分上差异明显，但在粘连分度上却无显著差异。这可能体现了现有AFS评分系统的分级体系，对于评估IVF助孕患者活产的指导意义有限。进一步分析发现，如果将AFS评分为5的患者归为轻度，则两组在粘连分度上存在显著差异。这说明为更好地评估IVF鲜胚移植患者的生殖预后，或许应基于AFS评分系统，创建一个新的评价体系。

TCRA的手术方案主要包括电切和冷刀分离两种。冷刀分离术可避免能量器械带来的电热损伤，在保护内膜方面可能更具优势[14]，但对于一些位置特殊、结构复杂的粘连组织，操作难度较大，且创面难以止血。电切分离法的操作简便，止血效果好，但操作中产生的热量理论上更容易损伤残留的内膜，造成新的粘连。本研究中，手术方案并不是活产的影响因素，这表明在术后宫腔形态恢复正常的前提下，两种方案差异并不显著，手术医师应根据患者病情及个人经验综合判断，选取合适的手术方案。

TCRA术后可采用的防粘连屏障种类繁多，部分方案已通过构建动物模型验证了其有效性[15]。但其临床疗效如何，尚存争议[16]。本课题组前期开展的一项随机对照研究表明，交联透明质酸凝胶在防粘连效果上优于宫内节育器，但在妊娠结局方面差异并不显著[17]。可能受限于样本量等因素，本研究中活产与防粘连方案并无显著相关性，防粘连屏障的效果尚需进一步证实。

本研究显示，活产率与年龄呈负相关，是TCRA术后患者活产的独立影响因素，这与既往研究结果一致，而且活产患者的获卵数更多[18-19]。这可能体现了年轻患者具有更好的卵巢功能及内膜恢复能力。随着患者年龄增大，其孕产史及宫腔操作史也更加复杂，这进一步增加了内膜损伤及发生IUA的风险。

本研究发现，Gn启动量是活产的独立影响因素，两者呈负相关。既往研究中，一般认为Gn启动剂量体现了患者卵巢对外源性Gn刺激的反应性[20]。本研究中，活产组患者的基础FSH和E2的水平均显著低于非活产组，这进一步印证了上述观点。同时，这一结果或许体现了医生在处理卵巢低反应性患者时，倾向于增大Gn的使用剂量。但大剂量Gn带来的风险不可忽视。一项大规模回顾性对照研究发现，活产率随着Gn剂量的增加而降低，而且与获卵数及年龄无关[21]。这表明医生应综合评估患者病情，谨慎调整Gn用量。本研究发现，增加移植胚胎数有利于提高活产率，这与既往研究结果一致[22]。但这同时会提高多胎妊娠的风险，对母婴健康带来不利影响[23]。医生应结合患者个人意愿，基于胚胎数与级别，制定个体化胚胎移植方案。

COH方案在活产组与非活产组之间存在显著差异，遂纳入多因素回归分析，但在逐步回归中被排除。一方面，制定COH方案需参考患者状态、卵巢功能储备等因素，所选方案是以上因素的综合反映，而其本身对活产的影响可能并不显著。最新的Cochrane系统评价也显示，没有明确证据表明不同COH方案之间的活产率存在差异[24]。另一方面，考虑本研究结果可能受限于样本量，需大规模前瞻性研究来进一步探索。

综上所述，年龄、AFS评分、移植胚胎数、Gn启动量是TCRA术后患者接受IVF治疗活产的独立影响因素，基础E2水平和HCG日子宫内膜厚度也与活产相关。而手术方式和防粘连屏障的选择，与活产率并无明显相关性。