冠状动脉内注射重组人尿激酶原对STEMI病人急诊PCI术后心肌血流灌注的影响

王海洋，刘 琳，申文宇，乔 崇，李京昌

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是一种高发病率、高致死率及高致残率的疾病[1]，而再灌注治疗是目前ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人的最佳治疗方案，随着各级胸痛中心的成立，急诊静脉溶栓及急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)得到了更广泛应用，但静脉溶栓因其成功率低、出血风险相对高的原因，在再灌注治疗中作为次选方案，而直接PCI是急性STEMI病人的首选再灌注策略[2-4]，可有效开通梗死相关动脉(IRA)，降低病死率，改善病人预后。但有统计显示，急性STEMI病人直接PCI术后有10%～30%无法实现心肌组织的血流灌注，此类病人的预后较差，死亡率和再发心肌梗死率较高[5]。这是因为急诊PCI易发生无复流、慢血流，无复流可造成无复流区域心肌组织彻底坏死、梗死面积扩大、心脏扩大，最终导致心功能严重受损，出现心力衰竭、恶性心律失常甚至心脏破裂等严重并发症，影响了直接PCI病人的预后[6]。而发生无复流和慢血流的原因大部分学者认为与微血管损伤、炎症反应、微血管痉挛及血栓堵塞远端血管相关，当急诊PCI过程中，球囊及支架挤压，造成血栓破裂，形成微血栓流向血管远端，造成无复流和慢血流，同时介入操作过程中的医源性损伤及血栓因素也是产生无复流和慢血流不可忽视的因素，这些都可造成心血管不良事件[7-9]。因此，在临床实践中在直接PCI时推注抗血栓药物，以预防慢血流和无复流的发生，保护病人的心肌功能[10-11]。本研究在直接PCI术中分别于冠状动脉支架植入前经指引导管冠状动脉内注射重组人尿激酶原(rhpro-UK)和硝普钠注射液，观察病人PCI术中无复流发生率及心血管不良事件发生率，为进一步优化治疗策略提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年7月—2019年6月在我院行直接PCI的急性STEMI病人120例。符合美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)关于急性STEMI的相关诊断标准[12]：①典型胸闷痛症状持续超过30 min，发病至直接PCI时间<12 h；②心电图提示相邻两个导联ST段抬高超过1 mm或T波对称倒置或存在新发左束支传导阻滞；③心肌酶学证实；④冠状动脉造影提示至少存在1支主要冠状动脉急性完全闭塞，靶血管直径≥2.5 mm。排除标准：近3个月有消化道出血病史；出血性疾病或凝血障碍；近期有创伤或重大手术史；术前心源性休克；合并室间隔穿孔等并发症；合并严重肝肾功能障碍；可疑主动脉夹层；妊娠期或哺乳期女性；既往有心肌梗死史或冠状动脉旁路移植术(CABG)史；合并心肌炎、扩张型心肌病等影响心脏收缩或舒张功能疾病；临床资料不全者。本研究获得我院伦理委员会批准，所有病人及家属均知情同意并签署知情同意书。将120例急性STEMI病人随机分为观察组和对照组，每组60例，两组性别、年龄、发病至入院时间、基础疾病、梗死相关血管分布及心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 观察组 指引导管到位，指引导丝通过闭塞段到达远端证实为真腔后，半顺应球囊于闭塞处低压力(6个标准大气压)长时间(30 s)左右扩张，建立前向血流后，经指引导管注射重组人尿激酶原(商品名：普佑克，上海天士力药业有限公司生产)20 mg，在3～5 min内完成，如无法建立前向血流，则推送微导管至病变闭塞段1～2 cm，经微导管给药，密切观察病人血压、心率/心律情况，了解胸痛变化情况。

1.2.2 对照组 指引导管到位，指引导丝通过闭塞段到达远端证实为真腔后，半顺应球囊于闭塞处低压力(6个标准大气压)长时间(30 s)左右扩张，建立前向血流后，依据血压情况经指引导管注射硝普钠注射液100～200 μg，如无法建立前向血流，则推送微导管至病变闭塞段1～2 cm，经微导管给药，密切观察病人血压、心率/心律情况，了解胸痛变化情况。

所有病人术前均给予负荷量阿司匹林肠溶片300 mg、替格瑞洛片180 mg及阿托伐他汀80 mg，术中全身肝素化，对病人进行多体位冠状动脉造影，结合心电图表现，确定IRA，所有病人经上述处理后再次行冠状动脉造影，如冠状动脉直径狭窄率>75%则行冠状动脉支架植入治疗，病变血管狭窄<75%者则终止PCI术，两组病人术后均皮下注射低分子肝素3000～4 000 U，每日2次，持续5～7 d，按相关指南[13]口服阿司匹林肠溶片+替格瑞洛片/硫酸氢氯吡格雷片+阿托伐他汀钙片/瑞舒伐他汀片，并依据血压、心率/心律情况选择应用血管紧张素酶抑制剂、β受体阻滞剂。

1.3 评定标准及观察指标

1.3.1 TIMI血流分级[14]手术前后均进行TIMI血流分级。0级：血管闭塞段远端无前向血流；1级：闭塞部位有造影剂通过，但不能到达血管远端；2级：闭塞部位有造影剂通过，且能到达血管远端，但需3个心动周期以上；3级：造影剂可快速充盈远端血管，且能迅速、完全清除。TIMI 0级和1级提示冠状动脉未开通，为无复流；TIMI 2级和3级提示冠状动脉再通。统计两组无复流发生率。

1.3.2 心肌灌注分级 依据TIMI心肌灌注分级标准分为0～3级。0级：无造影剂或极少有造影剂进入心肌；1级：造影剂进入心肌缓慢，微血管心肌染色呈毛玻璃样或梗死相关血管支配心肌造影剂染色在下一序列造影仍存在；2级：造影剂进入及清除时间延长，心肌造影剂呈毛玻璃样，梗死相关血管支配心肌区呈高密度，持续3个心动周期造影剂未清除或少部分心肌密度降低；3级：造影剂正常进入心肌，快速清除，无残留。

1.3.3 术后90 min ST段回落率 以TP段为等电位线，统计两组病人术后90 min ST段回落50%比例。

1.3.4 心脏功能 术后30 d采用心脏多普勒彩色超声评估病人心脏功能，测定病人左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)、左室射血分数(LVEF)。

1.3.5 随访1年出血事件及主要不良心血管事件(MACE)发生率 统计随访1年两组出血事件及MACE发生率。

2 结 果

2.1 两组PCI术后TIMI血流分级及无复流发生率比较 两组PCI术后TIMI血流分级比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组无复流发生率为5.00%，低于对照组的13.33%，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组PCI术后TIMI血流分级情况比较 单位：例(%)

2.2 两组PCI术后心肌灌注分级情况比较 两组PCI术后TIMI心肌灌注分级比较差异有统计学意义(U=3.291，P<0.05)。详见表3。

表3 两组PCI术后TIMI心肌灌注分级情况比较 单位：例(%)

2.3 两组PCI术后30 d心功能指标比较 与对照组比较，观察组PCI术后30 d的LVEDV、LVESV明显降低，LVEF明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组PCI术后30 d心功能指标比较(±s)

2.4 两组出血事件及MACE发生率比较 随访1年，两组出血事件以及MACE事件发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组出血事件及MACE发生率比较 单位：例(%)

2.5 两组术后90 min ST段回落率比较 观察组ST段回落率为90.00%(54/60)，高于对照组的76.67%(46/60)，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

心肌无复流/慢复流是指心外膜闭塞冠状动脉经溶栓或急诊PCI治疗已得到正常开通，但由于微循环水平血液仍不能完全恢复，使缺血心肌组织无有效再灌注的现象，表现为冠状动脉血流减慢(TIMI血流≤2级，未达正常的TIMI血流3级)或无血流(TIMI血流0级或1级)[15]。无复流是一个复杂的病理生理过程中，多种因素互相作用，目前其具体机制仍不完全清楚。Kirma等[16]研究发现，382例急性心肌梗死病人直接PCI术后24.3%出现了无复流现象，且无复流与重度血栓负荷间存在较强的相关性。本研究中120例病人PCI术后11例出现无复流，发生率低于上述报道，可能与术中冠状动脉内注射重组人尿激酶原有关。无复流又是冠心病病人近远期预后不良以及主要心脏不良事件发生的强预测因子，心肌梗死后的心功能障碍、心肌损害以及心律失常都与之密切相关[17]。对于急诊PCI术后无复流的发生，目前没有单一有效的防治方法，可以冠状动脉内注射钙离子拮抗剂(CCB)、硝普钠注射液、硝酸甘油注射液等血管扩张剂改善无复流。近年来，冠状动脉内溶栓被应用于临床，但其疗效缺乏相关的证据支持。Sezer等[18]观察支架植入后即刻冠状动脉内应用链激酶对STEMI病人梗死面积和左室功能的影响，进行6个月的随访，结果显示，直接PCI术后即刻冠状动脉内注射低剂量链激酶(250 kU)可明显减小梗死面积并保留左心功能；Sezer等[19]的另一项研究纳入41例STEMI病人，在行急诊PCI术后冠状动脉内低剂量应用链激酶，并进行6个月的随访，发现冠状动脉内应用小剂量溶栓药物可改善心肌再灌注及微循环。雷海芳等[20]比较了冠状动脉内注射替罗非班和尿激酶对急诊PCI时心肌微循环的影响，纳入41例行急诊PCI的STEMI病人，随访30 d，结果表明，冠状动脉内注射替罗非班可改善冠状动脉血流和局部微循环，疗效明显优于冠状动脉内注射尿激酶，但两组术后7 d LVEF、住院天数、30 d MACE发生率比较差异均无统计学意义。而本研究中，观察组PCI术后30 d的LVEDV、LVESV明显低于对照组(P<0.05)，LVEF明显高于对照组(P<0.05)，且PCI术后心肌灌注分级优于对照组(P<0.05)，这与应用新型的溶栓药物重组人尿激酶原进行冠状动脉内溶栓有关。首先，重组人尿激酶原存在局部特异性溶栓作用，可作用于血栓部位纤维蛋白，促使血栓溶解，且尿激酶原作用于血栓纤维蛋白产生的溶解产物可放大其级联效应，增加了尿激酶原的活性，强化了溶栓效果；其次，本研究在有前向血流基础上冠状动脉内推注药物，如无法建立前向血流，则通过微导管推送至血栓体部位置后推注溶栓药物，保证溶栓药物可以通过血流能够与血栓全部接触，避免了血流阻断后溶栓药物无法到达远端情况，同时在保证血流情况下给药或经微导管给药，可以使药物快速到达冠状动脉远端，对小的栓子产生持续高压刺激，从而加强溶栓作用，解除血管痉挛，改善心肌微循环，缩小梗死心肌面积。

综上所述，本研究初步证实选择性冠状动脉内应用重组人尿激酶原溶栓可以减少急性STEMI病人直接PCI术后无复流的发生，同时改善病人的心功能及减少远期不良心血管事件的发生。