188Re-HEDP治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的研究进展

张晓敏

（上海益泰医药科技有限公司，上海 200333）

恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤细胞经血行转移或直接浸润骨组织，使患者出现剧烈骨痛、病理性骨折、脊髓压迫等症状的一种疾病。此病的发生会严重降低恶性肿瘤患者的生存质量。据调查，在所有的恶性肿瘤患者中，约有30%～70%的患者会发生骨转移[1]。研究发现，病情处于晚期的前列腺癌、乳腺癌、肺癌患者骨转移的发生率分别为33%～85%、47%～85%、32%～60%[2-3]。骨骼是除肺和肝之外恶性肿瘤的第三大转移部位。骨转移瘤的主要发生部位为肋骨、骨盆、椎体[4]。针对骨转移瘤，临床上常用的治疗方式包括手术治疗、化疗、外照射治疗、双膦酸盐类药物治疗、放射性核素药物治疗[5]。放射性核素药物在治疗恶性肿瘤全身多发性骨转移疼痛方面具有明显的优势。临床上常用的氯化锶[Sr89]、氯化镭[Ra233]等放射性核素药物均可通过亲骨性核素靶向聚集在骨转移病灶[6-9]。放射性核素药物不仅可以缓解由恶性肿瘤骨转移引起的疼痛，还可以对骨转移病灶产生一定的治疗作用。本文对应用放射性核素药物188铼-羟基亚乙基二膦酸盐（rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate，188Re-HEDP）治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的研究进展进行综述。

1 188Re-HEDP的作用机制

188Re-HEDP由放射性核素铼-188（rhenium-188，188Re）和羟基亚乙基二膦酸盐（hydroxyethylidene diphosphonate，HEDP）组成。放射性核素188Re可发射β射线和γ射线，半衰期约为17 h。其中，β射线的最大能量约为 2.12 MeV。高能的β射线在软组织的最大射程为10.4 mm，平均的穿透深度为3.1 mm，适合内照射治疗。γ射线的最大能量为155 KeV，适合显像监测药物在人体内的分布情况[10]。HEDP对骨骼中的羟基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）有很强的亲和力[11]。HEDP被放射性核素188Re标记后，可以使放射性核素188Re导向分布，并聚集在骨质上，尤其是骨转移病灶部位，从而发挥对骨转移病灶的辐射生物效应。

2 188Re-HEDP治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的应用

2018年，Shinto等[12]报道了一项采用188Re-HEDP治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的研究结果。在此研究中，共纳入48例恶性肿瘤骨转移疼痛患者。这些患者患有的恶性肿瘤主要包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌和膀胱癌。这些患者接受2.96～4.44 GBq剂量的188Re-HEDP单次注射治疗，其总体镇痛有效率达到了89.5%。所有在治疗前服用镇痛药的患者，在治疗的第4周，其镇痛药的用量均有所减少或停止服用此类药物。在治疗前，这些患者视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）的平均评分为（8.31±1.0）分。在治疗的第4周，这些患者VAS的平均评分下降至（5.90±0.8）分。在治疗的第8周，这些患者VAS的平均评分下降至（3.60±0.4）分。在治疗的第4周，这些患者的行动能力评分由治疗前的（2.80±0.6）分下降至（1.50±0.5）分，其Karnofsky功能状态评分从治疗前的（43.0±5.6）分提高至（59.0±5.6）分。上述结果均提示，采用188Re-HEDP治疗恶性肿瘤骨转移疼痛，可有效减轻此病患者的疼痛症状，提高其生存质量（见表1）。使用188Re-HEDP进行治疗的恶性肿瘤骨转移疼痛患者出现的不良反应主要为骨髓抑制。在此项研究中，患者的白细胞计数及血小板计数自治疗的第3周开始减少，直至治疗的第5周减少至最低水平，并在治疗的第8～第9周恢复至基线水平。在开展此项研究期间，有9例患者血小板减少程度分级为3～4级，有7例患者白细胞减少程度分级为3～4级。未发现188Re-HEDP对这些患者血红蛋白水平有明显的影响，也未发现其发生其他严重的不良反应。此研究结果证实，188Re-HEDP在缓解各类恶性肿瘤骨转移疼痛方面的临床效果确切。

表1 应用188Re-HEDP治疗前后患者疼痛程度、行动能力、镇痛药使用情况对比（分，）

表1 应用188Re-HEDP治疗前后患者疼痛程度、行动能力、镇痛药使用情况对比（分，）

2015年，Beiki等[13]报道了一项将188Re-HEDP应用于治疗伴有疼痛的乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、壶腹部腺癌和肺癌骨转移患者的研究结果。在此研究中共纳入20例上述恶性肿瘤骨转移患者，每例患者均接受1 mCi/kg剂量的188Re-HEDP静脉注射治疗。其中，有6例患者在注射后的第1周出现疼痛加剧（骨闪烁现象）。患者VAS的平均评分在治疗的第2周明显下降〔从（8.37±2.12）分下降至（6.87±2.33）分〕。在治疗的第4周，患者VAS的平均评分降至最低水平〔（5.68±2.98）分〕。即使在治疗的第16周，患者VAS的平均评分也明显低于基线水平〔（6.31±3.32）分〕。20例患者的总体疼痛缓解率为68.8%。在安全性指标方面，患者血小板计数在治疗的第6周下降到最低水平，并在第8周恢复至基线水平。其中有1例患者血小板减少程度分级为3级，另有1例患者白细胞减少程度的分级为3级。此研究结果表明，188Re-HEDP是治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效放射性核素药物，其副作用为轻度且暂时性的白细胞减少和血小板减少。

2016年，Lange等[14]报道了一项用188Re-HEDP治疗56例前列腺癌和乳腺癌骨转移疼痛的研究结果。这些患者188Re-HEDP的注射剂量为40 MBq/kg，且此药的单次注射量不超过3300 MBq。此研究采用VAS评价患者疼痛的程度，采用欧洲癌症研究与治疗组织（European Organi ation for Cancer，EORTC）生命质量测定量表（quality of life，QoL）评价其生活质量。患者单次注射188Re-HEDP 4周后，其VAS的平均评分由（5.9±0.3）分下降至（3.2±0.3）分，其总体镇痛的缓解率为68.9%，其QoL的平均评分由（41±2.7）分提高到（57±2.7）分，其总体反应率为68.1%，详见表2。此研究中，患者出现的副作用主要是轻度血液毒性反应（包括血小板及白细胞减少）。此研究结果证实，临床应用188Re-HEDP可明显缓解前列腺癌和乳腺癌骨转移患者的疼痛症状，提高其生活质量。

表2 应用188Re-HEDP治疗前后患者疼痛程度和生活质量的比较

2012年，Biersack等[10]报道了一项针对激素抵抗性前列腺癌（hormone refractory prostate cancer，CRPC）骨转移患者多次应用188Re-HEDP进行治疗的研究结果。此研究共纳入60例CRPC骨转移患者，每例患者至少存在5处骨转移病灶。将这些患者分为A组、B组、C组。其中，A组的19例患者接受单次188Re-HEDP注射治疗，B组的19例患者接受2次188Re-HEDP注射治疗，C组的22例患者接受至少3次188Re-HEDP注射治疗。患者188Re-HEDP的单次注射量为2960～3330 MBq。结果显示，A组患者、B组患者、C组患者疼痛的缓解率分别为89.5%、94.7%、90.9%。A组患者、B组患者、C组患者使用188Re-HEDP后的中位生存时间分别为（3.37±0.67）个月、（6.90±0.66）个月、（12.03±1.47）个月，详见表3。此研究结果表明，188Re-HEDP具有良好的镇痛作用。与单次注射188Re-HEDP相比，重复多次注射188Re-HEDP可显著延长CRPC骨转移患者的生存时间。

表3 三组患者生存时间的比较

3 讨论

恶性肿瘤骨转移患者易出现剧烈疼痛的症状，需要服用阿片类镇痛药进行治疗。长期服用阿片类镇痛药会使此病患者出现较为明显的胃肠道反应（包括便秘、恶心呕吐等）[15]。

放射性核素药物的镇痛有效率高，药效持续时间长，使用此药的患者仅会出现一些轻微且可逆的血液循环不良反应。188Re-HEDP可靶向作用于骨转移病灶，高能的β射线可直接对骨转移病灶进行内照射，从而杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的破骨作用，起到镇痛的效果。同时，188Re-HEDP的β射线在组织中的平均有效射程约为3 mm，半衰期较短，故对机体其他正常组织的影响较小。近年来，国内外相关的临床研究均表明，188Re-HEDP的副反应轻微，安全性较高。上海益泰医药科技有限公司正在国内开展应用188Re-HEDP联合唑来膦酸治疗CRPC骨转移的临床研究，观察此药在镇痛、延长患者生存期方面的作用，并探索188Re-HEDP的抗肿瘤作用机制。该临床研究已经进入到Ⅱb期。除了将188Re-HEDP作为姑息疗法中的镇痛药外，一些研究者还研究联用188Re-HEDP与卡培他滨、多西他赛、卡巴他赛等化疗药治疗恶性肿瘤骨转移的效果和安全性[16-18]。这是未来188Re-HEDP临床研究的趋势，能使更多的恶性肿瘤骨转移患者获益。