219例唇腺活检患者病理特点与病情相关性分析

李红霞，周雅馨，杜望磊，王鹏宇，蔡 鑫，符向辉，张 葵，朱 平，吴振彪

干燥综合征（sjögren's syndrome，SS）是一种以淋巴细胞增殖和进行性外分泌腺体损伤为特征的常见的弥漫性结缔组织病，我国患病率为0.33%～0.77%[1]。SS分为不伴有其他结缔组织病的原发性干燥综合征（primary sjögren's syndrome，pSS）和伴有其他结缔组织病如类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）等的继发性干燥综合征（secondary sjögren's syndrome，sSS）。SS可出现多系统受累，除了表现为口干、眼干外，还可出现白细胞下降、血小板下降、间质性肺炎、肾小管酸中毒、神经系统受累、关节炎、肌炎等，有5%～10%的患者可发展为淋巴瘤[2]。SS的病例分析以回顾性分析多见，且以住院患者为主，本研究收集了空军军医大学第一附属医院（西京医院）临床免疫科门诊行唇腺活检患者的临床资料，分析其唇腺病理特点与临床特征、诊断的相关性，为更好的了解SS的唇腺病理特征及其在SS诊断终点价值提供数据。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2020年6月—2021年2月在西京医院临床免疫科门诊行唇腺活检219例患者的临床资料，包括患者的一般资料、临床表现、化验检查、唇腺病理。其中15例（6.8%）来自病房住院患者，其余均为门诊患者。女193例，男26例，年龄21～91岁，平均（51.8±14.5）岁。其中pSS组117例，sSS组17例，非SS组85例。pSS患者中，女109例，男8例，年龄23～85岁，平均（51.1±14.2）岁，其中23～45岁45例（38.5%），45～65岁54例（46.2%），65～85岁18例（15.4%），所有患者均化验了ANA及ENA谱。sSS患者共17例，女16例，男性1例，其中RA继发SS 13例，SLE继发SS 2例，SSc继发SS 1例，大动脉炎继发SS 1例，所有患者均化验了ANA及ENA谱。非SS患者85例，27例结缔组织病（connective tissue disease，CTD）患者和58例非CTD，81例化验了ANA及ENA谱。

1.2 标准 SS诊断采用2016年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的pSS分类标准和排除标准[3]。有10例患者，其中8例抗核抗体（anti-nuclear antibody，ANA）滴度大于1:1 000，抗干燥综合征A（anti-sjögren's syndrome A，SSA）抗体阴性且唇腺活检有淋巴细胞浸润灶，但灶性指数（focus score，FS）未达到1，结合患者比较明显的临床表现，如腮腺肿大、猖獗齿或明显的泪液和唾液流率异常等，除外其他结缔组织病，临床诊断为pSS。唇腺活检、Schirmer试验和未刺激唾液流率采用推荐的标准操作流程[1]。淋巴细胞浸润灶是诊断SS的典型病理表现，每4 mm2唇腺组织面积内≥50个淋巴细胞聚集为一个灶，浸润的淋巴细胞通常紧密聚集在唾液腺管或血管周围，而其周边的腺泡组织相对正常[1]。

1.3 分组方法 本研究唇腺病理分组：FS≥1、0＜FS＜1、慢性涎腺炎和FS=0。FS≥1是指每4 mm2≥1个淋巴细胞浸润灶；0＜FS＜1为有轻至中度淋巴细胞弥漫浸润，或超过4 mm2有1个淋巴细胞灶，表现为SSⅠ～Ⅱ度；慢性涎腺炎指有炎细胞浸润、腺泡萎缩、纤维组织增生和导管样结构增多/导管扩张；正常为FS=0，病理结果由有经验的病理专家判读。所有患者签署知情同意书，本研究通过了西京医院伦理委员会批准。

1.4 方法 ANA及ENA谱分析：收集219例患者ANA、抗ds-DNA、抗nRNP/Sm、抗Sm、抗SSA、抗Ro-52、抗干燥综合征B（SSB）、抗Scl-70、抗PMScl、抗Jo-1、抗着丝点蛋白B（CENP-B）、抗增殖细胞核抗原、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗核糖体P蛋白、抗线粒体M2（AMA-M2）抗体测定结果，ANA应用间接免疫荧光法，ENA谱应用免疫印迹法，试剂厂家为德国欧蒙公司。

1.5 统计学处理 应用SPSS 19软件对数据进行统计分析，计量资料以±s表示，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 唇腺病理特点 pSS组0＜FS＜1较sSS组少，与非SS组比较差异无统计学意义。pSS组慢性涎腺炎较非SS明显减少；pSS组中FS=0低于非SS组，sSS组中无FS=0患者（表1）。非SS组分为唇腺病理正常和涎腺炎（慢性涎腺炎或0＜FS＜1）2组，涎腺炎患者与唇腺病理正常比较，年龄≤45岁比例偏少，而≥65岁比例偏多，但差异无统计学意义（表2）。

表1 pSS、sSS和非SS患者唇腺病理比较[例（%）]

表2 非SS组唇腺病理正常和涎腺炎年龄比较[例（%）]

2.2 自身抗体特点 猖獗齿和腮腺肿大pSS组较非SS组多。pSS组抗SSA阳性、抗Ro-52较sSS组和非SS组均增多；96例抗SSA阳性患者中，90例（94%）同时出现抗Ro-52阳性，单独抗Ro-52阳性仅4例。非SS组无抗SSB阳性患者。但抗SSA、抗SSB阴性，而抗Ro-52阳性患者，非SS组较pSS组、sSS组增多（表3）。

表3 pSS、sSS和非SS临床表现、免疫指标比较[例（%）]

2.3 非SS患者中CTD患者和非CTD患者的临床表现、自身抗体及唇腺病理情况 CTD组男3例，女24例，非CTD组男14例，女44例，女性均明显多于男性。CTD组唇腺病理正常较非CTD组减少，而CTD组0＜FS＜1占较非CTD组增多，差异有统计学意义。在CTD组，抗SSA、SSB阴性而抗Ro-52阳性的17例患者中，16例（94.1%）唇腺病理为0＜FS＜1或慢性涎腺炎（表4）。

表4 非CTD患者和CTD患者临床表现、自身抗体及唇腺病理比较[例（%）]

3 讨论

pSS以女性多见，女∶男为9∶1[2]。本研究中，pSS和sSS中女∶男分别为13.6∶1和16∶1，女性明显多于男性。唇腺活检是诊断SS常用的检查，损伤小且简单易行，患者容易接受。本研究pSS慢性涎腺炎和正常者均明显低于非SS。可以看出，除了FS≥1外，其他病理表现在SS和非SS均常见，慢性涎腺炎和正常唇腺病理在非SS所占比例更大。Sharma等[4]对所有行唇腺活检的229例pSS患者进行分析，发现FS≥1占73%，0＜FS＜1占5%，FS=0的占22%。Milic等[5]对135例疑诊SS的患者均行唇腺活检，其中pSS 107例，28例非SS，在pSS患者中，6例（5.6%）病理正常，31例（29%）病理为0＜FS＜1，FS≥1为70例（65.3%）；而非SS患者中，17例（60.7%）唇腺病理正常，11例（39.3%）为0＜FS＜1，无FS≥1的患者。可以看出，不同文献因研究的患者群体不同，得出的结论不一，pSS唇腺病理可正常或慢性涎腺炎表现，临床诊断需要结合临床表现和自身抗体等综合判断[6-7]。本研究中，pSS组唇腺病理FS≥1占46.2%，低于文献[4-5，8]报道的65.3%～80.8%，而抗SSA阳性82.1%，略高于文献[2，5，9]报道的56.4%～80.6%。本研究中的部分患者无明显口干、眼干，而是因为血液系统、肺脏或神经系统等系统受累就诊，化验抗ANA、抗SSA、抗Ro-52或抗SSB阳性，为明确诊断行唇腺活检，此部分患者可能处于疾病的早期阶段，唇腺活检表现为0＜FS＜1、慢性涎腺炎或正常；也可能是病理切片未切到病变更严重的部位，甚至是病理活检组织未取到病变明显的组织，都可能导致病理结果的差异性。

本研究对非SS患者唇腺病理进行了分析，在CTD组74.1%的患者唇腺病理出现炎细胞浸润，非CTD组为46.6%；可以看出，慢性涎腺炎在CTD组和非CTD组均常见，但非CTD组表现为0＜FS＜1较CTD组明显减少，而正常病理明显增多。文献报道唾液腺纤维化和炎细胞浸润等随着年龄的增长而增多，尤其是50岁以后[10]；也有文献报道在pSS患者唇腺病理中，纤维化是SS唇腺病理的表现，且与FS相关，而与年龄无明显相关[11]。

Ro-60（SSA抗原）和Ro-52抗原分别由不同的基因编码，各位于细胞内的不同区域，是不同的抗原，抗Ro-52抗体没有特异性，可出现在多种结缔组织疾病中，抗SSA及抗Ro-52同时阳性最多见于pSS和sSS，还可见于SLE和RA，而抗Ro-52阳性而抗SSA和抗SSB阴性除了见于SS、SLE和RA外，还可见于其他结缔组织病，如炎性肌病、原发性胆汁性胆管炎、未分化结缔组织病等，甚至部分恶性肿瘤患者也可出现阳性，所以对抗Ro-52阳性而抗SSA和抗SSB阴性的解读需要结合病理和临床表现综合考虑[12-15]。在pSS患者中，抗SSA阳性一般同时伴有抗Ro-52抗体阳性，本研究96例抗SSA阳性患者中，90例（94%）同时出现抗Ro-52阳性，单独抗Ro-52阳性仅4例，其FS≥1。在非SS患者的CTD组中，抗SSA、抗SSB阴性而抗Ro-52阳性17例（63%），其中16例（94.1%）唇腺病理均有异常（5例慢性涎腺炎和11例为0＜FS＜1），提示抗Ro-52可能与涎腺炎症有关。本研究病例数偏少，需要更大样本及更深入研究进一步明确抗Ro-52与涎腺炎的关系。

本研究中，口干、眼干仍然是pSS最常见的症状，也是门诊行唇腺活检患者的最常见原因，口干pSS占74.4%，非SS占77.6%，眼干pSS占47%，非SS占56.5%。口眼干燥在pSS和非SS都非常常见。Schirmer试验和未刺激唾液流率是诊断SS常用的检查，在行该项检查的患者中，Schirmer试验阳性pSS占71.6%，非SS占57.1%，未刺激唾液流率阳性pSS占59.7%，非SS占52.5%，Schirmer试验和未刺激唾液流率在pSS患者较非SS比例偏多，但差异无统计学意义，与文献[16]结果一致。由此可见，这2项检查虽然在评价唾液腺和泪腺功能上很重要，但在非SS患者中也很常见，并不特异。

唇腺活检结果的解读需要结合临床，在临床实践中，SS不能仅仅依据诊断标准而确定，诊断标准一方面作为临床疾病诊断的参考依据，另一个主要作用是规范临床试验的统一性[17]。本研究pSS患者中有10例虽然抗SSA抗体阴性且唇腺活检病理FS未达到1，但结合患者自身抗体及比较明显的临床表现，如腮腺肿大、猖獗齿或明显的泪液和唾液流率异常等，临床诊断为pSS。另外，在非SS患者中，部分患者唇腺病理为0＜FS＜1或慢性涎腺炎，不除外将来发展为明确的SS，尤其是CTD组患者，需要临床随访进一步观察。本研究为单中心研究，部分研究结果病例数偏少，需要更大样本量进一步研究。