糖皮质激素改善靶向治疗药物安罗替尼引起的疲劳

谢 峰，陈昌南，林云笑

(广东省江门市新会区人民医院肿瘤防治中心，广东 江门 529100)

非小细胞肺癌是一种高度侵袭性的癌症和致死性恶性肿瘤，约占肺癌总数的80%[1]。尽管诊断技术得到了发展，但是大约70 %的患者被诊断为预后不良的中晚期[2-3]。安罗替尼是一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂，是获批用于晚期NSCLC三线治疗的多靶点药物，它主要通过下调促血管生成因子来抑制肿瘤血管生成[4]。疲劳是癌症及其治疗过程中最常见的副作用之一，研究显示安罗替尼靶向治疗疲劳发生率高达50%以上[5]。据报道，癌症患者皮质醇的浓度会影响癌因疲劳，本研究在安罗替尼治疗晚期肺癌的基础上，探讨糖皮质激素改善靶向治疗药物安罗替尼引起的疲劳。

1 试验方法

1.1 一般资料

选取了2019年3月-2021年2月期间在我院肿瘤科治疗的30例中晚期肺癌患者，其中男性患者18例，女性患者12例。所有患者使用安罗替尼靶向药物治疗，并将患者分为对照组和试验组。对照组(n=15)进行皮质醇检测，实验组(n=15)进行强的松治疗。对照组男性8例，女性7例，年龄在62～72岁之间，平均年龄(62.47±4.58)；实验组男性10例，女性5例，年龄在59～69之间，平均年龄(61.59±3.56)。

1.1.1入组标准

经组织病理学诊断为肺癌；肺癌TNM分期IV期；造血、肝、肾功能正常；同意签署知情同意书。

1.1.2排除标准

有自身免疫性疾病史；缺乏疗效评估或随访信息的数据；新诊断的或未经治疗的中枢神经系统转移瘤；不能耐受口服药物患者；颅内出血和刚进行手术患者；糖皮质激素过敏史。

1.2 方法

1.2.1皮质醇检测

对使用安罗替尼后的患者进行皮质醇检测，当天早上8∶00静脉抽取血液2mL对皮质醇浓度做出检测。

1.2.2患者疲劳度检测

使用不良事件通用术语标准记录治疗期间出现的疲劳不良反应，当试验组出现2度及以上疲劳度时，对患者给予强的松5mg qd治疗，并根据患者的皮质醇浓度进行适量调整，如果皮质醇水平低于正常低值超过25%给予强的松10mg qd治疗，皮质醇水平低于正常低值超过50%给予强的松15mg qd治疗，出现糖皮质激素并发症不能耐受则进行适当调整药量，必要时停止给药。

1.2.3患者中位总生存期(OS)与中位无进展生存期(PFS)

所有30例患者均用于疗效评估，所有患者的中位随访时间为7个月。PFS计算为从开始使用安罗替尼治疗到疾病进展或死亡的时间。OS是指从开始使用安罗替尼治疗到因任何原因死亡的时间。

1.2.4统计分析

使用SPSS 25.0版对变量进行统计分析。分别使用卡方检验和 Mann-Whitney U非参数检验分析根据常见不良反应状态的比例变量和连续变量的统计差异。

2 结果

2.1 强的松改善皮质醇

治疗前，对照组和试验的皮质醇浓度比较无差异(P>0.05)，靶向治疗后两组较治疗前皮质醇浓度降低(P<0.05)，降低发生率对照组60.00%，试验组66.66%，合计发生率63.33%。强的松治疗后试验组较对照组皮质醇浓度升高(P<0.05),(表1)。

表1 皮质醇浓度检测

2.2 强的松改善疲劳

对照组1度疲劳2例，占比13.33%，2～3度疲劳5例，占比33.33%，试验组强的松干预后1度疲劳1例，占比6.66%，2～3度疲劳2例，占比13.33%。试验组较对照组的总计疲劳发生率降低(P<0.05),(表2)。

表2 患者疲劳度检测

2.3 患者PFS/OS统计

所有患者的中位随访时间为7个月，对照组患者的中位无进展生存期(PFS)为(3.26±0.41)个月，中位总生存期(OS)为(6.93±1.45)个月，试验组患者PFS为(3.24±0.38)个月，中位OS为(7.01±1.59)个月，两组患者的PFS、OS比较无差异(P>0.05),(表3)。

表3 PFS/OS统计

3 讨论

对长期癌症幸存者的研究表明，接近一半的患者会经历持续性疲劳，这种疲劳对工作、社会关系、情绪和日常活动有负面影响，并导致治疗期间和治疗后的整体生活质量受损[6]。皮质醇是我们主要的糖皮质激素，作用于全身，支持器官的昼夜节律同步，尤其是支持对压力源的协调适应[7]。虽然皮质醇作为一种生理因素具有许多有益作用，但长期暴露于内源性皮质醇浓度升高、皮质醇节律紊乱和暴露于外源性糖皮质激素会产生极其有害的影响。这些影响通过糖皮质激素或糖皮质激素受体对激素连接的敏感性降低而发生。在皮质醇产生方面，持续疲劳的乳腺癌幸存者显示出昼夜皮质醇斜率的改变，与非疲劳对照相比，夜间皮质醇水平升高。在糖皮质激素受体敏感性方面，来自肺癌幸存者的白细胞的全基因组转录谱显示具有糖皮质激素受体反应元件的基因下调，表明存在功能性糖皮质激素受体抗性状态。在本次研究中，癌症治疗的过程中出现了癌因及治疗因素导致疲劳，并且疲劳率和糖皮质激素皮质醇的血清浓度相关，药物安罗替尼治疗后，两组患者的皮质醇浓度降低，对试验组进行了强的松用药，并根据血清皮质醇浓度做出剂量调整，研究观察结果是两组的2～3度疲劳率、无进展生存期和中位总生存期。通过CTCAE5.0标准分析患者的疲劳度，对照组1度疲劳1例，占比10%，2～3度疲劳5例，占比50%，试验组强的松干预后1度疲劳4例，占比20%，2～3度疲劳2例，占比10%。试验组较对照组的2～3度疲劳率和总计疲劳发生率降低(P<0.05)，说明皮质醇可有效改善疲劳的发生，并且两组患者的PFS和OS比较没有显著性，表明根据症状及皮质醇水平适当补充皮质醇可改善癌因疲劳，并且对患者预后没有负面影响。

综上所述，我们的研究表明，糖皮质激素可改善靶向治疗药物安罗替尼引起的疲劳。