自拟祛湿化痰解郁汤改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗及糖脂代谢的疗效※

邹耀武

(山东省菏泽市中医医院,山东 菏泽 274000)

近年来,随着人们饮食和生活方式的改变,我国肥胖人口比例急剧上升,非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发生率也逐年升高。NAFLD是一组可逆的良性病变,通过有效干预,可预防病情恶化。NAFLD是2型糖尿病(T2DM)常见并发症之一,且两症互为因果,使病情难以控制,影响预后。研究发现,胰岛素抵抗(IR)及糖脂代谢障碍在T2DM合并NAFLD的发病机制中起关键作用。T2DM合并NAFLD患者的IR更显著,糖脂代谢控制难度更大,糖尿病相关并发症及心脑血管系统疾病发生的风险性也随之升高[1]。目前临床尚无根治T2DM、NAFLD的疗法,但有学者认为,积极控制IR及糖脂代谢紊乱,对改善糖尿病病情、逆转NAFLD病情、阻断慢性肝病进展有重要的意义[2]。中医在对T2DM合并NAFLD实施整体辨证治疗方面积累了大量的临床经验,并取得了一定的治疗效果。中医认为,肝气郁结、肝失疏泄是该病发生的基础,脾失健运、痰湿内生是该病的核心环节,由此可见,肝郁脾虚是其核心病机,瘀血、痰浊是其病理产物,因此临床治疗应以疏肝健脾、化痰散瘀为法。自拟祛湿化痰解郁汤具有化湿豁痰、活血化瘀、清热凉血之效,本研究探究该方治疗T2DM合并NAFLD肝郁脾虚证的临床疗效,并评估该方对患者IR及糖脂代谢水平的改善情况,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2018年8月至2019年7月在菏泽市中医医院内分泌科治疗的T2DM合并NAFLD患者112例,依据随机数字表法分为对照组和观察组,每组56例。对照组男31例,女25例;年龄40～79岁,平均(55.35±2.92)岁;病程2～9年,平均(4.31±1.78)年;体质量指数(BmI)24～31kg/m2,平均(29.35±1.57)kg/m2;脂肪肝分度Ⅰ级13例,Ⅱ级23例,Ⅲ级20例。观察组男33例,女23例;年龄42～75岁,平均(58.26±2.78)岁;病程3～10年,平均(4.51±1.93)年;BmI23～30kg/m2,平均(28.82±1.25)kg/m2;脂肪肝分度Ⅰ级17例,Ⅱ级21例,Ⅲ级18例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究符合«赫尔辛基宣言»相关伦理要求。

1.2 诊断标准 ①西医诊断标准:T2DM的诊断参照«实用糖尿病学»中的相关诊断标准[3],且经血糖检测确诊;NAFLD诊断参照«西奈山肝病诊疗指南»中相关诊断标准[4],且肝脏影像学检查结果与弥漫性脂肪肝的诊断标准相符。②中医辨证标准:参照«中医病证诊断疗效标准»中肝郁脾虚证的相关标准,症见胁肋胀痛,便溏,肝区隐痛,食欲下降,情志失畅,乏力与嗳气,舌胖或淡,舌下见瘀斑,苔腻或薄白,脉沉细或弦细[5]。

1.3 纳入标准 符合上述中西医诊断标准;年龄40～79岁;多合并代谢综合征、营养过剩与肥胖等;无酗酒史,或饮酒折合酒精含量男性在140g/周以下、女性在70g/周以下;肝生物化学检查基本正常;B超诊断脂肪肝分度为Ⅰ～Ⅲ级;患者情感与精神反应无异常,可配合本研究;患者与家属皆知悉本研究,并签署知情同意书。

1.4 排除标准 合并重度心血管疾病、肝肾等脏器功能不良,或凝血功能、血常规异常者;1型糖尿病、血糖波动明显者;糖尿病合并酮症酸中毒等急性严重并发症、难以控制的严重感染、恶性肿瘤者;全胃肠外营养、酒精性脂肪肝(AFLD)、自身免疫性肝病(ALD)、病毒性肝炎与药物性肝病(DILD)等引发的脂肪肝病者;合并其他影响糖脂代谢的疾病者;妊娠及哺乳期女性;对本研究所用药物过敏者;近期接受其他降脂、降糖治疗者。

2 治疗方法

2.1 对照组 采用盐酸二甲双胍缓释片治疗。盐酸二甲双胍缓释片(默克制药江苏有限公司,国药准字J 20171052)餐前口服,每次0.5g,早、晚各1次。治疗12周。

2.2 观察组 在对照组基础上辅以自拟祛湿化痰解郁汤治疗。组成:石菖蒲、炒栀子、鲜竹叶、牡丹皮、生地黄、黄芪、柴胡各9g,郁金、连翘、灯心草、木通各6g,丹参、茯苓、淡竹沥(冲)各15g。随证加减:肝郁者,加川芎、香附各8g;脾虚便溏者,加白术6g;瘀血甚者,加红花、桃仁各10g;湿热甚者,加黄芩片、荷叶各10g;痰饮甚者,加姜半夏8g。每日1剂,水煎服,分早、晚服用。治疗12周。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①脂代谢指标:空腹状态下抽取患者肘静脉血5mL,常规抗凝、离心,取上清液,置于－20℃冰柜中储存待检。采用全自动生化分析仪(罗氏MODULAR)测定总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)。②糖代谢指标:空腹血糖(Fpg)、餐后2h血糖(2hpg)等采用Advantage血糖仪检测,糖化血红蛋白(HbA1c)采用全定量特种蛋白金标测定仪(多功能型,NycoCard ReaderⅡ)测定。③稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)依据以下公式计算,HOMA-IR＝[空腹胰岛素(FINS)×Fpg]/22.5。

3.2 疗效评定标准 根据临床症状、实验室检查、肝脏B超检查评估治疗效果。临床控制:临床症状消失,血糖、肝酶、血脂检测均正常,肝脏B超显示脂肪肝声像图消失,肝脏形态回声正常,轮廓清晰;显效:主要症状明显好转,Fpg、2hpg降至正常,谷丙转氨酶(ALT)降低50%以上,TG降低40%以上,肝脏B超提示恢复正常,或脂肪肝分度降低2级;有效:症状有所改善,Fpg≤7.0mmoL/L,2hpg≤10.0mmoL/L,ALT下降30%～50%,TG下降20%～40%,肝脏B超检查回声基本正常,血管欠清晰,脂肪肝分度降低1级;无效:未达到上述标准,各项检查无明显改善。总有效＝临床控制＋显效＋有效。

3.3 统计学方法 采用SPSS18.0统计软件处理数据。计数资料以例(%)表示,采用χ2检验;计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.4 结果

(1)脂代谢指标比较 治疗前,两组患者TC、LDL-C、TG比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组患者TC、LDL-C、TG均低于治疗前(P＜0.05),且观察组低于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 两组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后脂代谢指标比较(mm o l/L,±s)

表1 两组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后脂代谢指标比较(mm o l/L,±s)

注:1.TC,总胆固醇;TG,三酰甘油;LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇。2.与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别 例数 时间 TC T G LDL-C观察组 56 治疗前 5.55±0.852.86±0.58 3.78±0.25治疗后 4.32±0.72△▲1.79±0.43△▲ 2.55±0.22△▲对照组 56 治疗前 5.51±0.762.84±0.56 3.82±0.26治疗后 5.01±0.68△ 2.31±0.38△ 2.98±0.18△

(2)糖代谢指标比较 治疗前,两组患者Fpg、2hpg、HbA1c比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组患者Fpg、2hpg、HbA1c均低于治疗前(P＜0.05),且观察组低于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2 两组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后糖代谢指标比较(±s)

表2 两组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后糖代谢指标比较(±s)

注:1.Fpg,空腹血糖;2hpg,餐后2h血糖;HbA1c,糖化血红蛋白。2.与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别 例数 时间 Fpg(mm o l/L)2hpg(mm o l/L) HbA1c(%)观察组 56 治疗前 7.81±0.83 10.69±1.52 10.15±0.88治疗后 5.82±0.75△▲ 7.15±0.83△ 6.68±0.57△▲对照组 56 治疗前 7.75±0.76 10.37±1.49 10.23±0.85治疗后 6.31±0.72△ 8.32±0.79△ 7.92±0.62△

(3)HOMA-IR改善情况比较 治疗前,两组患者HOMA-IR比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组患者HOMA-IR均低于治疗前(P＜0.05),且观察组低于对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 两组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后胰岛素抵抗指数比较(±s)

表3 两组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后胰岛素抵抗指数比较(±s)

注:与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后观察组 56 7.85±1.42 4.12±0.75△▲对照组 56 7.78±1.35 5.65±0.82△

(4)临床疗效比较 观察组总有效率为91.1%,高于对照组的76.8%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者临床疗效比较[例(%)]

4 讨论

近年来,NAFLD发病率逐年升高,且常与T2DM并发。相关流行病学调查报道,以糖脂代谢紊乱为主要特征的T2DM患者NAFLD的并发率可高达46%～90%,且有95%的NAFLD患者存在胰岛素抵抗,接近50%的NAFLD患者同时伴发糖尿病[6-7]。T2DM和NAFLD相互作用、相互影响,促使NAFLD恶化为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞性肝癌,并可引起糖尿病酮症酸中毒等急性并发症和心血管、肾、眼睛及神经系统等慢性病变发生[8]。研究发现,IR是T2DM、NAFLD相互作用的关键因素[9]。其机制可能为,T2DM患者通常有IR现象,胰岛素敏感性减弱,血清胰岛素水平上升,从而补偿自身IR,由此导致胰岛素抑制脂肪酶活性的作用减弱,并加速外周组织脂肪分解,导致脂代谢紊乱,血清TG、TC及游离脂肪酸表达升高,使脂肪在肝细胞内积聚,引发脂肪肝[9]。肝脏是调节糖代谢的中枢器官,胰岛素在肝脏中可促进糖原和脂质合成,同时有利于糖脂代谢平衡,若脂肪大量积聚于肝脏,可导致肝脏IR,不但会影响血糖控制水平,还会促进肝内脂质合成,加剧机体脂代谢紊乱,促发NAFLD[10]。因此,对于T2DM合并NAFLD患者应着重改善IR,以调节血糖、血脂为原则,改善临床预后,阻断病变恶化进程。

二甲双胍是治疗T2DM合并NAFLD的一线药物,其可抑制肝脏糖类的输出,从而提高外周组织摄取糖类的能力,该药除了能减轻IR,下调血糖,还有利于减少肝脏内的脂肪沉积,减轻脂肪对肝脏的损害,但单独应用不能达到满意的治疗预期。中医治疗T2DM合并NAFLD时,可针对IR、糖脂代谢失衡等,发挥多靶点、多途径的综合干预优势。

中医认为,T2DM合并NAFLD患者肝失疏泄,肝气郁结,使气机郁滞不畅,气血逆乱,气滞血瘀,瘀阻肝络,同时气滞伤脾,脾气亏虚,化源不足,精微不能传输,停滞中焦形成痰湿,痰湿阻络,又可引发瘀滞,痰瘀互结,由此致病[11-13]。由此可见,该病患者呈本虚标实之证,本虚表现为肝郁脾虚,标实为瘀血、痰浊,治疗时应以疏肝健脾、化痰散瘀为治疗原则。本研究采用自拟祛湿化痰解郁汤治疗,方中石菖蒲、郁金化湿豁痰;牡丹皮、丹参活血化瘀;栀子、连翘、灯心草、竹叶清热凉血,透营转气;竹沥清热化痰,可助石菖蒲、郁金化痰;木通利尿通淋;茯苓利水渗湿,逐水燥脾;生地黄清热生津,凉血润燥;黄芪健脾益气,最适于脾虚津液布散失常者;柴胡调畅肝气。全方配伍,共奏清肝郁、补脾虚之效,以清湿热、消痰瘀。研究证实,石菖蒲、郁金等化痰药可通过降低体内游离脂肪酸含量,降低转氨酶,从而降低血脂谱水平,减少肝脏组织中的脂质沉积,减轻肝细胞大泡性脂肪变,继而有助于预防NAFLD的进一步恶化,改善胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性,调节血糖水平,预防糖尿病相关慢性并发症[14-15]。柴胡等疏肝药具有解热、保肝、抗炎的作用,可降低血清TC、TG,抑制脂质过氧化反应[16]。栀子、连翘等清热药有类胰岛素作用,可提高外源葡萄糖的转运,促进脂肪细胞中葡萄糖的消耗,并可抑制炎症因子作用,增强胰岛素敏感性,同时还能减弱脂质过氧化反应,增强谷胱甘肽表达,提高机体脂代谢能力,从而减少脂质吸收,减轻肝脏脂质蓄积[17-18]。牡丹皮等活血化瘀药可改善血液流变学异常,改善肝脏血流,增强肝脏局部微循环,降低氧化应激水平,促进肝细胞再生,提高抗氧化及抗肝脏纤维化作用[19]。

2型糖尿病的主要特征为血糖增高、胰岛素抵抗及B细胞功能受损,在疾病早期控制血糖水平、减轻胰岛素抵抗对保护B细胞功能和减少并发症发生率有重要意义。IR为NAFLD、T2DM的共同病理基础,IR上升会导致脂蛋白酶活性减弱,降低肝脏对脂肪的清除能力,使脂肪在肝组织细胞中沉积,同时,IR还可引起机体血糖升高,而高血糖又会抑制胰岛素分泌和B细胞活性。糖脂代谢异常是T2DM合并NAFLD共同的临床表现,本研究将其作为评估疗效的重要检测指标。结果显示,治疗后观察组HOMA-IR、脂糖代谢指标均低于对照组,总有效率高于对照组。该结果表明,在单一西药治疗的基础上,辅以自拟祛湿化痰解郁汤可改善胰岛素抵抗,有效稳定血糖、血脂水平,进一步提高治疗效果。本研究也存在一些不足,如样本量较小,因时间问题没有从药物的配伍及所含有效成分、药物的用量及用药时间等方面进一步研究,还有因实验室设施限制等从分子生物学角度进行深入研究,今后将在这些方面进行更深层次的研究。

综上所述,应用自拟祛湿化痰解郁汤治疗T2DM合并NAFLD患者,可取得更为确切的疗效,更好地控制高血糖状态,降低血脂水平,降低胰岛素抵抗,值得临床应用和推广。