雌二醇/睾酮比值、白细胞介素6、降钙素原水平与慢性心衰的关系

陈保花，Agyekum Godfred Amfo，何婷婷，王宇，王志荣，张卓琦，孙红

心力衰竭（心衰，HF）是由于多种病因引起的心脏结构或功能障碍，心脏不能维持正常生理功能，导致体循环或肺循环淤血而引起呼吸困难、咯血、食欲减退等临床综合征，对患者生命造成严重影响。根据2020年美国心脏协会（AHA）心脏病统计数据更新，2013～2016年间，20岁以上美国人的心衰患病率已增加到650万，到2030年，心衰的发病率预计将上升46%，影响超过800万人[1]。研究显示，中国35岁人群中有1.3%（估计1370万人）患有心衰[2]。心衰的发病机制涉及神经体液调节系统紊乱，心肌损伤时，神经内分泌系统被激活，促使心肌重构，由于心室容量或压力负荷增加，导致心室张力增加，进一步加重心肌损伤和心功能恶化，从而形成恶性循环[3]。既往研究证实，心衰患者存在多种性激素调节失衡及炎症调节紊乱，本文通过检测分析雌二醇/睾酮比值（E2/T）、白细胞介素6（IL-6）、降钙素原（PCT）水平变化，探讨其与心衰的关系，以指导临床实践。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象及分组纳入2019年12月至2020年12月于徐州医科大学附属医院收治并诊断为慢性心力衰竭的患者100例（心衰组），均符合Framing-ham心衰诊断标准。100例健康体检者为非心衰组。诊断标准：①射血分数降低的心衰（HFrEF）：症状和体征，左室射血分数（LVEF）＜40%；②射血分数中间值的心衰（HFmrEF）：症状和体征，LVEF 40%～49%，N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）升高，并符合以下至少1条：左室肥厚和/或左房扩大；心脏舒张功能异常；射血分数保留的心衰（HFpEF）：症状和体征，LVEF≥50%，BNP升高，并符合以下至少1条：左室肥厚和/或左房扩大；心脏舒张功能异常。入选标准：男性＞40岁；符合心衰诊断标准，病程6个月以上。患有其他严重疾病的受试者被排除在外，如癌症、急性冠脉综合征和肺栓塞。本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会批准。

1.2 观察指标及方法所有研究对象均于次日清晨8时空腹采集肘静脉血3 ml，以4℃ 3000 r/min离心20 min，于-80℃待测。超敏C-反应蛋白（hs-CRP）采用免疫比浊法在IMMAGE 800全自动特定蛋白分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司）检测。采用贝克曼AU5821全自动生化分析仪测定谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）、尿酸（UA）。采用贝克曼库尔特UniCel DxI 800化学发光免疫分析仪，以电化学发光的方法检测脑钠肽前体（N端）（NT-proBNP）、超敏肌钙蛋白（hscTnT），采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血浆乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）；化学发光法测定检测游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、血清游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素（FSH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）的含量，化学发光仪（UnICelDxI，型号 800）。应用Philips IE33超声诊断仪，X3-1（频率1-3）MHz矩阵三维探头及时-1（频率1-5MHz）探头，常规超声心动图测量短轴缩短率（FS）、左室射血分数（LEVF）、二尖瓣舒张早期跨瓣峰值流速（E）、二尖瓣舒张晚期跨瓣峰值流速（A）、E/A比值；以上操作皆严格按照说明书进行操作。

1.3 统计学分析用SPSS 26.0对数据进行统计分析。计量资料经正态性检验，符合正态分布的资料均采用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的资料均采用中位数（四分位数）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，进一步采用Nemenyi法进行两两比较。分类计数资料均采用例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析筛选影响心衰的因素。采用ROC曲线分析评价各指标对心衰的诊断价值。检验水准均为P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

2.1.1 心衰患者的资料心衰组患者100例，其中第一诊断为冠心病者51例，高血压22例，缺血性心肌病11例，风湿性心脏病4例，肺源性心脏病3例，扩张性心肌病9例。合并高血压41例；合并糖尿病25例；合并心房颤动30例；吸烟史18例；饮酒史12例。心衰组患者一般资料见表1。包括患者年龄、NYHA分级情况、心脏射血分数（HFrEF和HFmrEF、HFpEF情况、高血压、糖尿病、房颤、心脏彩超数据（LVEF、FS、E/A）。

表1 心衰患者的一般资料统计

2.1.2 心衰组和非心衰组临床资料比较两组患者临床资料比较结果见表2。两组患者年龄、BMI、ALB、GLU、CHOL、HDL-C、LDL-C、LDH、FT3、FT4、TSH水平经独立样本t检验结果显示，心衰组ALB明显低于非心衰组，差异有统计学意义（P＜0.05），其余各指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者hs-CRP、AST、ALT、尿素、Cr、UA、TG、NT-proBNP、CK、CKMB、hsTnT、ESTRDL、Testo、E2/T、IL6、PCT水平经Mann-WhitneyU检验结果显示，心衰组患者IL-6、NT-proBNP、E2、E2/T明显高于非心衰组，T明显低于非心衰组，差异均有统计学意义（P＜0.05），其余各指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者糖尿病、吸烟、饮酒、高血压、房颤人数所占比例经χ2检验结果显示，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 心衰组与非心衰组临床资料比较

2.1.3 影响心衰的危险因素分析影响心衰的Logistic回归分析结果见表3。以患者是否心衰为因变量（是=1，否=0），以单因素分析中有统计学意义的指标（包括ALB、NT-proBNP、E2/T、IL-6）为自变量，采用向前条件法建立二元Logistic回归模型。结果显示NT-proBNP、E2/T、IL-6在模型中均有统计学意义（P＜0.05）。且均为影响患者发生心衰的危险因素，即NT-proBNP每增加一个对数单位，患者发生心衰的风险增加3.414倍；E2/T每增加一个单位，发生心衰风险增加0.111倍；IL-6每增加一个单位，发生心衰风险增加0.054倍。

表3 影响心衰的Logistic回归分析

2.1.4 E2、T、E2/T比值、IL-6、NT-proBNP对心衰的预测价值分析各指标对心衰预测心衰的ROC曲线分析结果见表4。由ROC曲线可知，E2、T、E2/T、IL-6、NT-ProBNP、NTproBNP+E2/T、NT-proBNP+IL-6预测心衰的ROC曲线下面积分别为0.703、0.659、0.762、0.693、0.792、0.823、0.803，P值均＜0.05，表明各指标预测心衰的价值均有统计学意义，图1。

图1 各指标对心衰预测心衰的ROC曲线

表4 各指标对心衰预测心衰的ROC曲线

2.2 高血压、糖尿病、房颤组心衰与非心衰患者T、E2、E2/T、IL-6、PCT水平的关系

2.2.1 高血压组心衰和非心衰患者相关指标的关系高血压组心衰和非心衰患者相关指标比较结果见表5。两组患者E2、T、E2/T、IL-6、PCT水平经Mann-WhitneyU检验结果显示，心衰组E2、E2/T、IL-6含量均高于非心衰组，T低于非心衰组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 高血压组心衰和非心衰患者相关指标比较

2.2.2 糖尿病组心衰和非心衰患者T、E2、E2/T、IL-6、PCT指标比较糖尿病组心衰患者和非心衰患者相关指标比较结果见表6。两组患者E2、T、E2/T、IL-6、PCT含量经Mann-WhitneyU检验结果显示，心衰组患者E2、E2/T、IL-6含量均高于非心衰组，T低于非心衰组，差异均有统计学意义（P＜0.05），PCT差异没有统计学意义（P＞0.05）。

表6 糖尿病心衰组和非心衰组患者相关指标比较

2.2.3 房颤组心衰和非心衰患者T、E2、E2/T、IL-6、PCT指标比较房颤组心衰患者和非心衰患者各个指标比较结果见表7。两组患者E2、T、E2/T、IL-6、PCT含量经Mann-WhitneyU检验结果显示，心衰患者E2、E2/T、IL-6水平均明显高于非心衰组，差异均有统计学意义（P＜0.05），其他指标含量差异无统计学意义（P＞0.05）。

表7 房颤组心衰和非心衰患者相关指标比较

2.3 心衰组与非心衰组T、E2、E2/T、IL-6、PCT水平与年龄的关系心衰组与非心衰组两个不同年龄组患者的各个指标对比结果见表8。各组患者E2、T、E2/T、IL-6、PCT水平经H检验结果得出，各组患者PCT无显著差异（P＞0.05），E2、T、E2/T、IL-6差异显著有统计学意义（P＜0.05），进一步选择Nemenyi法对各组间E2、T、E2/T、IL-6水平进行两两相比结果显示，心衰组＜65岁年龄组E2含量显著高于非心衰组＜65岁年龄组，心衰组≥65岁年龄组E2水平显著高于非心衰组≥65岁年龄组，非心衰组＜65岁年龄组T水平高于非心衰组≥65岁年龄组、心衰各年龄组，非心衰组≥65岁年龄组T水平显著高于心衰组≥65岁年龄组，心衰组≥65岁年龄组E2/T显著高于非心衰组，心衰组＜65岁年龄组E2/T显著高于非心衰组＜65岁年龄组，心衰组≥65岁年龄组IL-6水平显著高于非心衰组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表8 心衰组和非心衰组不同年龄患者相关指标比较

2.4 心衰组T、E2、E2/T、IL-6、PCT水平与心脏功能关系

2.4.1 心衰组T、E2、E2/T、IL-6、PCT水平与NYHA分级的关系心衰组不同NYHA分级患者各指标比较结果见表9。不同NYHA分级患者T、E2、E2/T、IL-6、PCT水平经H检验结果得出，各NYHA等级患者PCT、E2含量无明显差异（P＞0.05），T、E2/T、IL-6含量差异明显有统计学意义（P＜0.05），进一步采用Nemenyi法对各组间T、E2/T、IL-6水平进行两两相比结果显示，Ⅲ、Ⅳ级患者E2/T明显高于Ⅱ级患者，T显著低于Ⅱ级患者，Ⅳ级患者IL-6含量显著高于Ⅱ、Ⅲ级患者，差异显著（P＜0.05）。

表9 心衰组T、E2、E2/T、IL-6、PCT水平与 NYHA分级的关系

2.4.2 心衰患者T、E2、E2/T、IL-6、PCT水平与LVEF的关系心衰不同LVEF分级患者T、E2、E2/T、IL-6、PCT水平比较结果见表10。不同LVEF分级患者T、E2、E2/T、IL-6、PCT水平经Kruskal-WallisH检验结果显示，不同LVEF分级的患者PCT、E2含量无明显差异（P＞0.05），T、E2/T、IL-6含量差异有统计学意义（P＜0.05），进一步采用Nemenyi法对各组间T、E2/T、IL-6水平进行两两对比结果显示，HFmrEF、HFpEF患者T显著高于HFrEF患者，E2/T比值显著低于HFrEF患者，HFpEF患者IL-6含量显著低于HFrEF、HFmrEF患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表10 心衰组T、E2、E2/T、IL-6、PCT与LVEF的关系

3 讨论

目前中国人口呈老龄化趋势，而心力衰竭是当今老年人住院和死亡的常见原因。最近性激素水平与心衰之间的关系近年来得到越来越多学者的关注。本研究前瞻性分析了100例男性慢性心衰患者的临床资料，本研究发现男性心衰患者中的血清T含量与非心衰组比较明显降低，而血清E2、E2/T含量、IL-6、NT-proBNP与非心衰组比较明显升高，其差异有统计学意义，与徐树文等[4]研究一致，考虑与患者年龄增加，其下丘脑-垂体-性腺轴出现退行性变，睾酮通过芳香化酶作用向雌二醇的外周转化率增加，使睾丸的睾酮生成率减少有关。睾酮能够增强心脏保护作用[5]，主要机制为：扩张外周血管，降低心脏后负荷等。最近发表的研究指出，雌激素可防止心肌细胞凋亡[6]，睾酮可增强雌二醇的心肌保护。多个研究报道结果存在矛盾。近年来，越来越多的研究者们发现，E2联合T的协同或相互依赖作用在心衰的发生、发展中发挥着重要作用。有研究指出，适当比例的E2/T联合通过作用于下游靶点转化生长因子β1（TGF-β1）对TGF-β1参与的抗凋亡具有协同作用，保护心肌细胞，参与心脏保护，进而认为E2/T比值与慢性心衰有关。E2/T两者协同调节心血管系统损伤，抑制炎症[7]。Logistic回归分析中发现，E2/T是心衰的独立危险因素。

炎症是心力衰竭（HF）病理生理学的一个关键过程。IL-6是一种众所周知的具有促炎和抗炎特性的细胞因子，具有多种生物学功能，主要来源于活化的单核/巨噬细胞，在心血管损伤和细胞死亡的发病机制中起重要作用[8,9]。IL-6在HF疾病中的意义直到最近才被充分认识。本研究表明，心衰组IL-6水平明显高于非心衰组，两组差异明显，具有统计学意义，说明心力衰竭患者体内存在炎症反应。心力衰竭患者存在循环淤血，常导致各脏器血流灌注不足，组织器官缺血缺氧，发生缺血坏死，机体处于严重的炎症状态，从而激活机体的免疫应答，加重患者病情，其水平越高，心功能越差。有研究表明，心脏IL-6和IL-6受体mRNA水平的升高与晚期HF的血流动力学恶化有关[10]。Logistic回归分析中发现，IL-6是心衰的独立危险因素。

众所周知，NT-proBNP是评价心脏功能的金标准，具有较高的诊断和预后价值[11-14]。本研究表明，心衰组NT-proBNP明显高于非心衰组，其差异具有统计学意义，有研究指出，高水平NT-proBNP与患者急、慢性心衰及死亡率直接相关[15]。Logistic回归分析中发现，NT-proBNP是心衰的独立危险因素。

综上所述，通过上述模型分析结果，用血清E2/T比值、IL-6、NT-proBNP构建的ROC曲线结果为E2、T、E2/T、IL-6、NT-proBNP、NTproBNP+E2/T、NT-proBNP+IL-6预测心衰的ROC曲线下面积分别为0.703、0.659、0.762、0.693、0.792、0.823、0.803，上述指标曲线下面积均＞0.5，说明以上指标在心衰中都具有诊断价值。其诊断价值NT-proBNP+E2/T＞NT-proBNP+IL-6＞NT-proBNP。E2/T比值、IL-6、NT-proBNP是心衰患者的独立危险因素，血清E2/T比值、IL-6、NT-proBNP对心衰患者具有预测价值。本研究亦存在一定的局限性：①男性性激素水平不稳定，易受周围环境、心理变化等影响，与女性性激素易受月经周期影响相比，这些变化对整体临床研究影响甚微。②研究样本量相对较小，可能存在选择偏倚；③未对性激素水平与心衰患者预后进行随访调查，可作为本研究的深入研究。