Lp-PLA2在合并牙周炎的冠心病患者中的临床价值

丁畅，王倩，王治，张文

近年来冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病率和死亡率大幅增加，是严重危害人类健康的常见病。冠心病的发生和发展与动脉粥样硬化的进程密切相关，但动脉粥样硬化的成因尚不完全清楚，可能是多种因素综合作用的结果。炎症反应在动脉粥样硬化斑块的形成及进展中起着重要作用[1]，炎症在冠心病中的作用逐渐被人们所重视。近年来流行病学调查提示牙周炎患者罹患心血管疾病的风险比无牙周炎患者高。牙周炎是一种由菌斑微生物引起的炎症性疾病，牙周致病菌及其代谢产物内毒素可激活单核/巨噬细胞等免疫反应细胞，分泌并释放C反应蛋白（CRP）等特异性炎性介质。研究表明，牙周炎所导致的系统性炎症反应，不仅可以造成局部牙周组织结构和功能的损害，还可间接促进动脉粥样硬化的发展[2,3]，牙周炎与动脉粥样硬化的风险增高之间存在正相关[4]。牙周炎能导致炎症因子Lp-PLA2释放，国外研究表明Lp-PLA2具有强大的致血管壁炎症和动脉粥样硬化作用，是冠心病不良预后的独立标志物[5]。本研究希望通过检测患者的的水平，分析炎症标志物Lp-PLA2的变化在合并牙周炎的冠心病患者中的临床价值，进一步探究牙周炎促进冠心病进展的发病机制。

1 资料和方法

1.1 研究对象本研究纳入2017年1月～2019年12月于南京市胸科医院心血管内科首诊疑似冠心病、年龄40～65岁的住院患者110例，其中男性65例，女性45例，年龄（56.74±6.82）岁。根据冠状动脉（冠脉）造影结果和牙周炎诊断标准将患者分为4组：对照组20例，其中男性11例，女性9例，年龄（57.85±15.98）岁，冠脉造影正常且牙周组织健康或仅有牙龈炎；牙周炎组20例，其中男性10例，女性10例，年龄（56.70±10.13）岁，冠脉造影正常有慢性牙周炎；冠心病组38例，其中男性25例，女性13例，年龄（56.16±11.40）岁，有冠心病但牙周组织健康或仅有牙龈炎；冠心病合并牙周炎组32例，其中男性19例，女性13例，年龄（58.91±12.19）岁。牙周炎的诊断：同一牙周科医生（南京市口腔医院）检查患者口腔情况并根据牙龈炎症、牙周袋形成、牙槽骨吸收和牙齿松动等情况进行诊断。牙周组织健康或仅有牙龈炎者列为无牙周炎。排除标准：使用炎症抑制药物如非甾体类抗炎药、类固醇及鸦片类药物等；存在感染性疾病；恶性肿瘤；糖尿病；风湿性疾病；严重肝肾功能不全；严重高脂血症（总胆固醇＞6.5 mmol/L、三酰甘油＞3.0 mmol/L、低密度脂蛋白＞4.0 mmol/L）；高血压病3级以上的患者。本研究经我院伦理委员会批准并获取得研究对象的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集采集患者年龄、性别、吸烟史、血压、心率等一般临床资料。实验室检查：血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）。

1.2.2 血浆Lp-PL A2水平检测所有患者取空腹肘静脉血3 ml，用EDTA抗凝，血标本于室温放置2 h，4 ℃ 3000 r/min离心15 min，取上清存于EP管，置于-80 ℃冰箱低温保存。采用ELISA法集中检测血浆Lp-PLA2含量，严格按照说明书操作。

1.2.4 冠脉造影检查及计算冠脉狭窄积分（Gensini积分）所有研究对象均采用Judkin法行冠脉造影，依据哈里森内科学诊断标准：前降支（LAD）、回旋支（LCX）或右冠脉（RCA）及其分支中、或左主干（LM）存在＞50%直径的固定性狭窄或阻塞性病变。根据美国心脏病协会冠脉血管图像记录分段评价标准计算Gensini积分：冠脉狭窄为0～25%时×1，25%～49%时×2，50%～74%时×4，75%～89%时×8，90%～99%时×16，100%时×32，积分越高冠脉病变越严重。

1.3 统计学分析采用SPSS 25.0统计软件包进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较方差检验，组内比较采用LSD检验。两组间采用独立样本t检验。计数资料用百分比表示，比较采用χ2检验。使用 Pearson进行相关性分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床资料比较纳入患者组间比较，年龄、性别、吸烟、高血压及TC、TG、LDL-C、HDL-C指标和hs-CRP等指标均无明显差异。冠心病组的Gensini评分低于冠心病+牙周病组，差异具有统计学意义（P=0.002），表1。

表1 各组间一般资料比较

2.2 组间Lp-PLA2 的水平比较Lp-PLA2水平的组间比较差异具有统计学意义（P=0.048）。冠心病+牙周病组（132.31±58.23 ng/ml）明显高于对照组（98.00±41.26 ng/ml）及牙周病组（98.45±51.74），差异具有统计学意义（P=0.021，P=0.023）；冠心病+牙周病组虽高于冠心病组（119.24±49.64），差异无统计意义（P＞0.05）。其余组间比较均无统计学意义（P＞0.05），图1。

图1 组间Lp-PLA2水平比较（*P=0.021；**P=0.023；Lp-PLA2：脂蛋白相关磷脂酶A2）

2.3 Lp-PLA2水平与血脂、hs-CRP及Gensini评分的相关性分析Lp-PLA2水平与血脂指标、hs-CRP均无明显相关性（P＞0.05），表2，与Gensini评分具有中度相关（r=0.548，P＜0.01），图2。

图2 Lp-PLA2水平与Gensini评分具有中度相关（r=0.548，P＜0.01；Lp-PLA2：脂蛋白相关磷脂酶A2）

表2 Lp-PLA2水平与TG、TC、HDL-C、LDL-C、hs-CRP的相关性分析结果

3 讨论

国内外研究发现了一些和冠心病患者的发病及预后有关的炎症因子和炎症基因，提示炎症因子参与了冠状动脉粥样硬化的形成[6,7]，部分炎症因子有望成为监测和治疗冠心病的新靶点。

Lp-PLA2也被称为血小板活化因子乙酰水解酶，主要由巨噬细胞、T淋巴细胞和血小板产生。与血液中低密度脂蛋白结合，除其表面氧化的磷脂酞胆碱，产生两种具有很强促炎活性的物质（溶血磷脂酞胆碱和氧化的非酯化脂肪酸）。促炎症物质刺激粘附因子和一些细胞因子的产生，会导致内皮细胞凋亡、内皮功能异常等多种致动脉粥样硬化作用。同时Lp-PLA2浓度又与患者的冠脉血流量储备功能下降、动脉僵硬度增加等不良后果增加有关。Kolodgie等研究发现，Lp-PLA2由粥样斑块内的炎症细胞分泌，在不稳定的粥样斑块内浓度显著升高[8]。Lp-PLA2与冠心病类型及斑块不稳定性相关[9]，2010年ACCF/AHA指南推荐在无症状的中危人群中进行Lp-PLA2的筛查（Ⅱb类证据）。

高血压、糖尿病、LDL-C升高、吸烟是冠心病的独立的传统风险预测因子，但是有研究表明调整传统风险因素后，Lp-PLA2活性与心血管事件及死亡率相关[10]。近年越来越多的研究表明，由于冠心病与牙周炎均存在慢性炎症过程[11,12]，慢性牙周炎和Lp-PLA2成为冠心病进展的独立危险因素。本研究结果表明，冠心病+牙周炎组患者血清Lp-PLA2浓度明显高于对照组和牙周炎组；冠心病+牙周病组虽高于冠心病组，但差异无统计意义。本研究结果提示炎症因子Lp-PLA2参与了冠心病进程，合并牙周炎的冠心病病理过程符合慢性炎症表现。合并牙周炎的冠心病患者的慢性血管炎症反应可能比单纯冠心病患者更严重。

本研究进一步分析了Lp-PLA2水平与血脂、hs-CRP及Gensini积分的相关性，结果表明Lp-PLA2水平与血脂指标、hs-CRP均无明显相关性，与Gensini评分具有中度相关，提示对于合并牙周炎的冠心病患者冠脉血管病变程度较单纯冠心病患者更严重。尽管对Lp-PLA2的促动脉粥样硬化机制有多种假设，但在预测心血管事件中的它的作用是基本明确的，检测Lp-PLA2水平对识别患者是否心血管事件高风险个体具有重要意义。因此，我们认为Lp-PLA2水平既反映合并牙周炎的冠心病患者的冠脉病变的严重程度，也可评估合并牙周炎的冠心病患者发生心血管事件的风险。对于合并牙周炎等慢性炎症疾病的冠心病患者，更应当重视检测Lp-PLA2水平的变化。

本研究不足之处在于：本研究为单中心小样本研究，病例数较少，可能会对结果造成偏倚；仅选择Lp-PLA2和hs-CRP等全身性炎症指标来评估体内炎症水平，因其影响因素较多，可能影响结果的精确性；本研究未涉及入组患者的随访，无法评价Lp-PLA2对患者长期预后的指导价值。进一步开展大样本前瞻性的相关研究显得尤为重要。