绒毛膜下血肿与早产风险关系的meta分析

丁雪蕾 苍 荣 魏大卫 王淑敏 何美娟 王秀文 付子洁

河北省石家庄市第四医院(河北医科大学附属妇产医院) (050000)

绒毛膜下血肿(SCH)经常在孕期超声检查中被发现，一般用来描述绒毛膜和子宫肌层之间新月形高回声或低回声区[1]。在妊娠早期，随着胚胎着床，血肿的发生可能与叶状绒毛膜侵入子宫底蜕膜有关，后期可能与胎盘边缘或边缘窦剥离出血有关。胎盘出血时，血液沿着阻力最小的路径剥离，远离胎盘，可存在于绒毛膜和其外的蜕膜组织之间，从而导致SCH[2]。最近的几项大规模队列研究中，SCH的发生率可达到1.7%～28.3%[3-5]，在辅助生殖患者中，SCH的发生率也可达到12.1%～24.0%[6-7]。很多研究报道了SCH对不良妊娠结局的影响，结论不一。2011年Tuuli等[8]进行的meta分析显示，SCH与自然流产、死胎、早产、胎盘早剥、早产胎膜早破风险增高有关，但与小于胎龄胎儿和妊娠期高血压疾病关系不显著。国内2016年的一项meta分析纳入6篇文献，结果也显示SCH患者自然流产的风险增加，但对早产和剖宫产率无影响[9]。笔者进行此项荟萃分析，进一步更新并分析SCH与早产之间的关系。

1 资料与方法

1.1 文献选择及排除标准

按照人群、干预、比较、结果和研究设计(PICOS)制定纳入标准：①研究人群:超声确认妊娠，伴或不伴阴道出血；②干预措施：超声诊断SCH；③对照组：超声未发现SCH；④研究结局：早产(<36周或37周分娩)；⑤研究类型：队列研究及病例对照研究。排除标准：①没有对照组的研究；②与研究内容无关，未提供相关数据，或无法获取全文。流程遵循PRISMA声明。

1.2 文献搜索

检索 PubMed、EMBASE、中国知网、万方数据库、维普数据库中2020年12月前评估SCH和妊娠结局关系的文献，限定语种为中文和英文。中文检索词: 绒毛膜下血肿、妊娠结局。英文检索词:Subchorionic hematoma/subchorionic haematoma/subchorionic hemorrhage。初筛及全文筛选由两名研究者独立进行。当两人评价出现分歧时，由第3名研究者参与讨论。

1.3 数据提取

两名研究人员从合格的研究中独立提取数据,用于进一步分析：第一作者的姓名；出版年份；研究设计(队列研究或病例对照研究)；研究对象纳入标准；排除标准；SCH的诊断标准；评估的结局指标：早产例数(早产包括医源性早产和自发性早产)。

1.4 偏倚风险及研究质量评估

纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)用于评估研究质量。该评估量表包括3个标准:选择(包括病例和对照、暴露和非暴露的选择，最多4分)；两组可比性(最多2分)； 结果/暴露的评估(最多3分)。<6分认为质量低。

1.5 统计分析

计数资料采用OR及95%CI作为合并统计量，P<0.05被认为具有统计学意义。统计分析异质性用卡方检验，异质性程度用I2量化。I2<30%认为无异质性，30%～60%被认为是异质性中等，而>60%被认为是高度异质性。异质性>30%，合并统计量选用随机效应模型。发表偏倚的可能性用漏斗图确定。使用Revman软件5.3版。

2 结果

2.1 文献检索

检索到相关文献483篇，删除重复后278篇进入初筛，阅读文题和摘要，排除重复研究、不相关文献、综述等其他类型文献，64篇进入全文浏览，42篇被排除(包括重复研究、与本研究内容无关、综述、无对照组、无法获取全文)，最终纳入22篇定量分析[3-7,10-26]，共计72 956例研究对象。纳入文献的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入研究的文献特征

序号第一作者 发表年份研究设计SCH/对照(例)纳入标准 排除标准 诊断标准 NOS(分)9郭琦[13] 2014回顾性队列研究65/264先兆流产合并SCH未提及宫壁与胎膜( 或妊娠囊) 之间的无回声区610陆洋[14] 2015回顾性队列研究111/182先兆流产合并SCH未提及宫腔内、宫壁与妊娠囊之间 出现无回声区,形态多为新月形、三角形或多边形611傅益斌[15]2002回顾性队列研究37/263妊娠7～16周先兆流产合并SCH伴出血选择性流产宫壁与胎膜( 或妊娠囊) 之间无回声区,512岳洁[16]2015回顾性队列研究65/60先兆流产合并SCH未提及宫壁内、宫壁和孕囊(或胎膜)之间无回声区513Hashem[17] 2019病例对照研究40/200妊娠6～14周单活胎,先兆流产合并SCH 无法存活的胎儿、多胎妊娠、胎儿异常、选择性流产,反复流产史、内科疾病和瘢痕子宫的患者绒毛膜和子宫壁之间、绒毛膜外部514Palatnik[18]2015回顾性队列研究512/102418岁以上,单胎非异常妊娠,孕早期合并SCH,并在行妊娠早期超声检查和宫颈长度超声检查的同一机构分娩多胎妊娠、环扎术或子宫异常胎盘后低回声区915Sukur[19]2014回顾性队列研究31/173因先兆流产住院,单胎妊娠,孕龄<20周合并SCH伴无痛性出血早期流产、无胎心、胎龄≥20周、多胎妊娠和复发性流产新月形低回声或无回声区616Ball[20] 1996病例对照研究238/648合并SCH无胎心,胎儿畸形,多胎妊娠,选择性流产 绒毛膜和子宫壁间的无回声区817Pederson[21]1990前瞻性队列研究62/280妊娠9～20周合并SCH伴阴道流血血肿<2ml;选择性流产绒毛膜外外无回声或低回声区,可抬高部分胎盘边缘 618Sauerbrei[22]1986回顾性队列研究30/30妊娠10～20周合并SCH伴阴道出血未提及绒毛膜下异常积液519Biesiada[23] 2010回顾性队列研究25/50妊娠前、中3个月合并SCH伴或不伴出血未提及胎盘后低回声区620Johns[24]2003病例对照研究 51/78妊娠12周内合并SCH伴出血或下腹痛多胎妊娠、妊娠早期阴道出血或行颈部半透明扫描者绒毛膜和子宫肌层之间新月形无回声区621Kurjak[25] 1996病例对照研究59/135妊娠6～14周合并SCH伴出血未提及绒毛膜和子宫肌层之间新月形低回声或无回声区722Ozkaya[26] 2011病例对照研究43/45妊娠7～14周合并SCH伴出血未提及孕囊和子宫壁之间的新月形积液7

2.2 meta分析

与未合并SCH相比，合并SCH者发生早产的风险更高(OR=1.43，95%CI 1.28～1.60)。异质性检验结果显示研究具有同质性(I2=0%，P=0.64)(图1)，漏斗图显示无发表偏倚(图2)。

图1 绒毛膜下血肿与早产关系的森林图

图2 绒毛膜下血肿与早产关系的散点图

2.3 敏感性分析

根据研究质量NOS评分进行敏感性分析(高质量研究对比低质量研究)。当分析仅限于高质量研究时(9项研究[3-7,18,20,25-26]；OR=1.48，95%CI 1.30～1.67；I2=0%)或低质量研究(13项研究[10-17,19,21-24]；OR=1.29，95%CI 1.01～1.64；I2=0%)，OR值基本无变化，而且亚组间无明显差异及异质性(I2=0%,P=0.03)(图3)。

2.4 亚组分析

亚组分析中，当研究对象全部为辅助生殖者(2项研究[6-7]，2069例妇女)，SCH不增加早产风险(OR=1.38，95%CI 0.98～1.94；I2=0%)。当研究对象并非全部为辅助生殖患者或无明确说明者，SCH增加早产风险(20项研究[3-5,10-26]，OR=1.44，95%CI 1.28～1.62；I2=0%)(图4)。对不同的研究类型进行亚组分析结果显示，在队列研究组中，合并SCH者早产风险增高(17项研究[3-7,10-16,18-19,21-23]；OR=1.46，95%CI 1.30～1.63；I2=0%)，而在病例对照研究组，SCH不增加早产风险(5项研究[17,20,24-26]；OR=1.08，95%CI 0.65～1.77 ；I2=0%)(图5)。

3 讨论

本文分析评估SCH与早产风险的关系。结果显示，孕期合并SCH者在妊娠中发生早产的风险无血肿者。

孕7周时绒毛膜完全包围孕囊，且随着孕囊增大，绒毛膜和包蜕膜突入宫腔并与壁蜕膜接触。叶状绒毛膜侵入子宫底蜕膜或胎盘剥离可引起出血，由于绒毛膜与胎盘固定的解剖关系，血液可在绒毛膜和其外的蜕膜组织之间剥离，导致SCH的发生。绒毛膜血肿发生的病因目前仍不十分明确。研究认为，SCH的发生可能与自身免疫及凝血功能异常等原因有关。Laxmi等[27]研究报道，抗磷脂抗体可能增加血小板聚集的趋势，从而导致血栓形成和(或)血管炎，增加SCH的可能性。Alijotas等[28]认为在有不良产科病史的妇女中，抗磷脂抗体阳性，尤其是如果存在低C4和(或)高丙种球蛋白血症者更容易出现宫内血肿。

图5 队列研究组和病例对照研究组亚组分析的森林图

血肿在辅助生殖患者中的发生机制及病因可能不完全同于自然妊娠者。West等[29]对210例IVF-ET新鲜胚胎移植者中SCH发生率增加的相关因素做了研究，结果发现TE分级与SCH的存在呈显著相关性，TE A级者比B级、C级者发生血肿的可能性要小得多。本文亚组分析显示，在辅助生殖者中SCH的发生与早产风险无明显关系。2项研究中1项研究对象均为冻胚移植，黄体支持持续至妊娠7～9周；另1项研究中包括了鲜胚和冻胚移植，在胚胎移植后给予黄体支持10周；其余20项非完全辅助生殖者的研究合并OR值与总效应值无明显变化，早产风险增高，在这些研究中，只有6项研究提到了保胎治疗。考虑合并SCH的辅助生殖者早产风险无显著升高，是否与移植后常规的保胎治疗有一定关系，由于纳入研究数量有限，还需要更多的观察性研究支持。

纳入的22项研究中，SCH的诊断采用了不同的方法，可能受到质疑。但是分析发现，大部分纳入研究采用的超声诊断为“绒毛膜和子宫肌层间的低回声或无回声区”，有4篇研究对于SCH的描述涉及到胎盘后低回声或无回声区[3,18,21,23]。从血肿的发生发展机制中了解到，绒毛膜平滑无血管，SCH极可能为叶状绒毛膜(随后胎盘的组成部分)侵袭或胎盘部分剥离导致的出血的延伸。所以认为胎盘后血肿与SCH可能来源相同，只不过存在的位置不同。另外Al-Memar等[5]的前瞻性队列研究内容虽为宫内血肿，但是对血肿的超声描述仍为“绒毛膜和子宫肌层之间的新月形高回声或低回声区”，故一并纳入分析。22项研究的同质性好，且按血肿诊断标准不同进行亚组分析也均显示血肿与早产关系显著，结果稳健。同样，在去除2项权重较大的研究后[3-4]，血肿仍与早产风险增加关系显著。

本研究的主要临床意义是孕期识别合并SCH的女性是早产风险较高的妊娠群体。SCH与自然流产和死胎风险增高有关也已被证实[8-9]。那么，对于孕期SCH是否需要干预以及如何干预，是否需要按照已知可能的SCH的病因开展免疫、凝血等相关指标检查，进一步指导治疗，笔者在后续的临床工作中将对SCH的病因及临床治疗进行研究。

本研究运用的是单纯meta分析方法，并未对纳入人群孕期有无阴道出血史，孕早期用药史、 既往孕产史等其他混杂因素进行调整，因此这些混杂因素在研究结果中的影响尚无法估计。

Meta分析表明，与未合并SCH的女性相比，合并SCH的女性早产风险更高。已知SCH与自然流产风险增高相关。提示仍应重视孕期SCH继续妊娠者早产风险的防范。当然，还需要大样本前瞻性队列研究以进一步阐明结论。