心肌病抗凝治疗中国专家共识

中国医疗保健国际交流促进会精准心血管病分会，心肌病抗凝治疗中国专家共识专家组

心肌病是一种全球性疾病且危害重大，是年轻人心脏性猝死的主要病因，也是心脏移植的主要病因。同时，心肌病血栓/栓塞的风险也较其他疾病明显增高。心肌病患者可分别或同时出现心腔表面肌小梁增多、隐窝形成、心腔增大、运动减弱、血流淤滞等现象，且部分特殊类型心肌病（如围生期心肌病）可合并高凝状态。以上因素均增加了心肌病患者的血栓/栓塞风险。据统计，各类心肌病患者血栓/栓塞的发病率高达6%～33%[1-2]。而亚洲高危血栓风险患者的抗凝药物使用率仅为18.1%～35.6%，远低于欧美[3-4]。因此，制定和推进心肌病的抗凝治疗方案是亟待解决的问题。目前国内外有部分针对各类心肌病抗凝方案的治疗建议或推荐，但仍无全面针对心肌病的统一抗凝指南或专家共识。制定心肌病抗凝方案专家共识、推广与规范化心肌病患者的抗凝治疗，减少脑卒中与肺栓塞并发症，意义重大。

本专家共识心肌病的定义采用2008 年欧洲心脏病学会（ESC）心肌病和心包疾病工作组发表的声明标准，是指非冠状动脉疾病、高血压、瓣膜病和先天性心脏病所导致的心肌结构和功能异常的心肌疾病。将心肌病分为五型：肥厚型心肌病（HCM）、扩张型心肌病（DCM）、致心律失常性心肌病（ACM）、限制型心肌病（RCM）和未定型心肌病[包括左心室心肌致密化不全（LVNC）、应激性心肌病等][5]。本专家共识将从与抗凝治疗密切相关的四个方面：心肌病合并心房颤动（房颤）、心肌病合并血栓/栓塞高危因素、心肌病合并血栓、特殊类型心肌病，对心肌病抗凝治疗分别进行阐述。

本共识借鉴ESC 的2014 年HCM 诊疗指南、2018 年孕产妇心血管疾病指南、2019 年围生期心肌病病生理及诊疗指南、2020 年心房颤动管理指南、2021 年急性及慢性心力衰竭诊疗指南、2021年心脏淀粉样变诊断和治疗立场说明以及美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）的2020 年HCM 诊疗指南，同时参考我国的2017 年中国成人HCM 诊断与治疗指南、2018 年扩张型心肌病诊断和治疗指南，2021 年围生期心肌病诊断和治疗专家共识等，结合对国内外相关文献进行的系统性回顾，评估了抗凝治疗建议的证据强度，并采用以下级别进行推荐：

适用：临床获益明确，应予优先应用（相当于Ⅰ类推荐）；

倾向于应用：临床大多可获益，效果较好，多数情况下可应用（相当于Ⅱa 类推荐）；

不确定：治疗获益证据不充分，可根据临床实际情况权衡应用（相当于Ⅱb 类推荐）；

不适用：临床应用可能无益或受损，不推荐应用（相当于Ⅲ类推荐）。

1 心肌病合并心房颤动

心肌病因合并心房肌病变、心房扩大、心室舒张功能不良等，发生房颤的比例高。房颤亦为心肌病患者最常见的心律失常。房颤可造成心房血液瘀滞，血栓/栓塞风险增高。非瓣膜性房颤患者缺血性脑卒中的发病率为5%/年，是无房颤者的2～7 倍。HCM 患者中，房颤的患病率为20%～25%，比普通人群高4～6 倍[6-10]。HCM 合并房颤的患者血栓/栓塞事件的患病率和年发病率分别为27.1%和3.8%[6,11]。DCM 患者中房颤患病率达29%[12]，随访1 年后3.8%的患者出现新发房颤。DCM 合并房颤的患者短暂性脑缺血发作/脑卒中的发病率为3.97%。ACM 患者中，超过40%存在室性心动过速的致心律失常右心室心肌病患者有房颤[13]。有研究显示，51.5%的RCM 患者在入组时即有房颤，近3/4 为永久性房颤，高于其他类型心肌病，随访1 年时房颤的发生率达56.1%[12]。RCM 病因为淀粉样变心肌病的患者多合并房颤，其中野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病合并房颤发生率最高[14-17]。由于淀粉样变心肌病常常合并心房功能异常，左心耳血流速度减慢，因此即使是窦性心律时，也会形成血栓[18]。

心肌病合并房颤患者进行抗凝治疗，是预防血栓/栓塞事件的主要方法。目前对非瓣膜性房颤患者推荐采用CHA2DS2-VASc 评分（表1）进行血栓/栓塞风险评估，采用HAS-BLED 评分（表2）进行出血风险评估。对于各类型心肌病患者，其抗凝治疗的适应证及方案各有其特点。

表1 评估非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞/脑卒中危险的CHADS-VASc 评分

表2 评估非瓣膜性心房颤动患者出血风险的 HAS-BLED评分

抗凝适应证

（1）HCM 合并持续性、永久性或阵发性房颤的患者，无论CHA2DS2-VASc 评分情况，在无禁忌证时均建议抗凝治疗。除非房颤病因可逆转，否则在恢复窦性节律前建议终身接受口服抗凝治疗[19-21]（适用）。合并心房扑动（房扑）时按房颤进行抗凝治疗（适用）。

（2）HCM 合并无症状房颤的患者，通过内部或外部设备或监护仪监测到房颤发作持续时间超过24 h，无论CHA2DS2-VASc 评分情况，也建议抗凝治疗[22]（适用）。

（3）HCM 合并无症状房颤的患者，通过内部或外部设备或监护仪检测到房颤发作持续时间超过5 min 但少于24 h，考虑到房颤发作的持续时间、总房颤负荷、潜在风险因素和出血风险，启动抗凝治疗可能是有益的[22]（倾向于应用）。

（4）DCM 合并持续性、永久性或阵发性房颤的患者，CHA2DS2-VASc 评分≥2 分（男性）或≥3 分（女性）者，在无禁忌证时建议常规抗凝治疗（适用）；CHA2DS2-VASc 评分为1 分的男性和2 分的女性患者也建议抗凝治疗[23]（倾向于应用）。

（5）ACM 合并持续性、永久性或阵发性房颤的患者，在无禁忌证时建议终身抗凝[24-25]（倾向于应用）。

（6）RCM 病因为淀粉样变心肌病合并持续性、永久性或阵发性房颤的患者，无论CHA2DS2-VASc 评分情况，在无禁忌证时建议抗凝治疗[26]。其他非淀粉样变心肌病的RCM 房颤患者，CHA2DS2-VASc 评分≥2 分（男性）或≥3 分（女性）者，或者超声心动图（经胸或经食道）提示血栓或心室自发超声显影建议抗凝治疗（适用）。

（7）RCM 抗凝时长目前缺乏证据或者指南的明确推荐，根据临床经验，如果抗凝过程中患者出现严重出血，建议终止抗凝；出血纠正后，是否恢复抗凝需要与血液科、消化科、神经科等多学科会诊后决定（不确定）。

（8）HCM、DCM 及ACM 合并房颤的患者抗凝治疗前，应考虑采用HAS-BLED 评分评估出血风险。HAS-BLED 评分≥3 分提示高出血风险[27]（倾向于应用）。

（9）RCM 病因为免疫球蛋白轻链型淀粉样变心肌病合并房颤的患者，紫癜、血尿、消化道出血以及颅内出血等发生率高[28]，在开始抗凝治疗之前，建议权衡抗凝治疗获益及出血风险，必要时咨询血液科医师（倾向于应用）。

抗凝方案

目前主要的口服抗凝药包括维生素K 拮抗剂（VKA)及非维生素K 拮抗剂口服抗凝药（NOAC）。VKA 以华法林为代表，NOAC 主要包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班。

（1）各类型心肌病中度以上二尖瓣狭窄及机械瓣置换术后合并房颤的患者，应选用华法林抗凝，国际标准化比值（INR）维持在 2.0～3.0（适用）。

（2）心肌病合并非瓣膜性房颤的患者，优先选择 NOAC 抗凝[29-31]，常见用法见表3[32]；若使用华法林，应将INR 控制在2.0～3.0[6]。尽可能使INR 在2.0～3.0 治疗窗内的时间（TTR）＞70%（适用）。

表3 心房颤动患者的NOAC 给药方案

（3）HCM 患者拒绝口服抗凝治疗，不建议应用抗血小板治疗替代[27]（不适用）。

2 心肌病合并血栓/栓塞高危因素

2.1 心肌病合并获得性血栓/栓塞高危因素

获得性血栓/栓塞高危因素包括外科手术、肿瘤、避孕药物使用等，可以增加心肌病患者血栓/栓塞风险，需要抗凝治疗，具体方案同相应的共识及指南[33-47]。

2.2 心肌病合并室壁瘤

心肌病合并室壁瘤时室壁运动减低，血栓/栓塞风险增加。4.8%的HCM 患者合并心尖部室壁瘤[48]。心尖HCM 患者室壁瘤发生率为2.3%[49]，而左心室中部梗阻的HCM 患者室壁瘤发生率近20%[50]。合并室壁瘤的HCM 患者中14%合并左心室血栓[48]，其血栓/栓塞风险是不合并室壁瘤患者的2.0～6.3 倍[48,51]。

抗凝方案

（1）HCM 合并室壁瘤的患者，在无禁忌证时，长期口服抗凝药物治疗可能是有益的（倾向于应用）。

（2）心肌病合并室壁瘤的患者，如发现心室血栓、心室自发超声显影或其他血栓/栓塞依据，在无禁忌证时建议抗凝治疗，具体抗凝方案同心肌病合并血栓部分（适用）。

（3）心肌病合并急性心肌梗死后室壁瘤的患者，如发现心室血栓、心室自发超声显影或其他血栓/栓塞依据，在无禁忌证时建议抗凝治疗，具体抗凝方案同我国2019 年急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（适用）。

（4）抗凝治疗前应考虑采用HAS-BLED 评分评估出血风险。HAS-BLED 评分≥3 分提示高出血风险[27]（倾向于应用）。

2.3 心肌病合并射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）

心肌病患者收缩功能减低和射血分数（EF）下降时血栓/栓塞的风险增加1 倍[52]。但此类患者的抗凝治疗一直存在争议，主要取决于血栓/栓塞风险降低和出血增加之间的净获益风险。荟萃分析[53]及前瞻性随机对照试验[24,54-56]显示在EF 降低的窦性心律患者中，服用华法林与阿司匹林和安慰剂对比，全因死亡没有显著差异。进一步分析发现抗凝治疗可能降低该类患者血栓/栓塞风险，但是出血风险明显增加，这可能是窦性心律的心力衰竭患者未能从抗凝治疗中获益的原因之一。

抗凝方案

（1） 心肌病合并HFrEF 的患者，如合并房颤，CHA2DS2-VASc 评分≥2 分（男性）或≥3 分（女性）者，在无禁忌证时建议口服抗凝治疗，具体抗凝方案同心肌病合并心房颤动部分（适用）。

（2）心肌病合并HFrEF 的患者，如发现心室血栓、心室自发超声显影或其他血栓/栓塞依据，在无禁忌证时建议长期抗凝治疗，具体抗凝方案同心肌病合并血栓部分（适用）。

（3）心肌病合并HFrEF 的患者，如无房颤，无心室血栓、心室自发超声显影或其他血栓/栓塞依据，不建议常规抗凝或抗血小板治疗（不适用）。

（4）抗凝治疗前应考虑采用HAS-BLED 评分评估出血风险。HAS-BLED 评分≥3 分提示高出血风险[27]（倾向于应用）。

3 心肌病合并血栓

3.1 心肌病合并心腔血栓

心肌病患者心肌运动异常，心肌、心内膜表面病变，形成心腔血栓风险增高。在HCM 合并房颤的患者中，左心耳血栓检出率为10.7%[57-58]。HCM患者合并左心室血栓较少，尤其是窦性心律时，左心室血栓风险较小。但HCM 患者中存在左心室室壁瘤的患者心腔血栓风险增加[48,59]。DCM 是最容易合并心腔血栓的心肌病[8-9]，血栓多位于左心室。在伴有左心室血栓的DCM 患者中，尽管给予抗凝治疗，在最初诊断的30 d 内仍有多达16%的患者出现血栓/栓塞事件[60]。而在心源性脑卒中的患者中，12.8%是由DCM 血栓引起的[61]。ACM 患者心腔血栓发生率为4.8%，其中绝大多数血栓位于右心室[62]。右心室严重扩张、右心室收缩功能不良、超声心动图提示心室自发超声显影的患者为血栓形成的高危人群，而罹患血栓往往提示预后不良[63]。女性、左心室功能不全也是ACM 患者心腔血栓形成的危险因素[64]。RCM 病因为淀粉样变心肌病的患者心腔血栓、脑卒中和体循环栓塞风险明显增加，免疫球蛋白轻链型淀粉样变心肌病患者心腔血栓发生率为35%，其他淀粉样变心肌病心腔血栓的发生率为18%[15]。轻链型患者使用沙利度胺以及粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子治疗可导致高凝状态，发生动脉血栓/栓塞事件[17,65-68]。血栓主要位于左、右心房和心耳，并且1/3 患者出现多发血栓。

抗凝方案

（1）心肌病合并心房血栓的患者，在无禁忌证时建议抗凝治疗。经食道超声心动图监测血栓在治疗随访中具有重要性，在进行复律或房颤消融前需复查经食道超声心动图检查以确认血栓消退[69]（适用）。NOAC 和华法林均可用于心房血栓患者抗凝治疗[70]（倾向于应用）。

（2）心肌病合并心室血栓的患者，在无禁忌证时建议抗凝治疗，建议优先选择口服华法林抗凝治疗[71-73]，INR 控制在2.0～3.0，尽可能使TTR＞70%；（适用）。可考虑使用NOAC 抗凝治疗[74-75]（不确定）。

（3）心肌病合并心腔血栓的患者，抗凝治疗3 个月后可通过影像学检查评估治疗效果，推荐增强CT 或经食道超声心动图。如患者血栓消退且血栓/栓塞危险因素为一过性，可酌情停用抗凝治疗；对血栓消退效果不佳、危险因素不可逆或持续性的患者，在评估血栓/栓塞和出血风险后，应考虑延长抗凝治疗时间并定期重新评估抗凝必要性[76-78]（不确定）。

（4）抗凝治疗前应考虑采用HAS-BLED 评分评估出血风险。HAS-BLED 评分≥3 分提示高出血风险[27]（倾向于应用）。

3.2 心肌病合并下肢深静脉血栓

心肌病患者可合并慢性心力衰竭、下肢水肿，同时活动量减少，静脉回流缓慢，下肢深静脉血栓风险显著增加。另外，一些特殊类型心肌病，如免疫球蛋白轻链型淀粉样变心肌病患者下肢静脉血栓发生率可达11%[79]， 疾病本身的特质可导致高粘滞状态，治疗药物如沙利度胺联用大剂量地塞米松、使用促红细胞生成素等也会导致高凝状态。

抗凝方案

（1）HCM、DCM、ACM 合并下肢深静脉血栓的患者，同相应抗凝指南给予抗凝治疗[37,46]（适用）。

（2）RCM 病因为淀粉样变心肌病的患者合并下肢深静脉血栓，抗凝药物选择、时长以及与出血风险的权衡原则同淀粉样变心肌病合并房颤部分的抗凝治疗推荐内容（倾向于应用）。

4 特殊类型心肌病的抗凝治疗

一些特殊类型心肌病因其特有的结构及血流动力学特征具有血栓/栓塞发生的特殊机制。

4.1 心房心肌病

2016 年欧洲心律协会（EHRA）、心律学会（HRS）、亚太心律学会（APHRS）以及拉丁美洲心脏起搏和电生理学会（SOLAECE）的工作组制定了专家共识报告定义了心房心肌病。 心房心肌病是可能导致临床症状的任何心房结构、收缩、电生理改变的复杂病变的统称[80]。很多疾病（如高血压、心力衰竭、糖尿病和心肌炎）或状态（如衰老或内分泌紊乱）均可导致心房心肌病。心房心肌病并非一种特定的疾病，而是诸多临床疾病或损害累及心房所导致的多种心房病理改变。当超声心动图、心脏磁共振、电解剖表测成像等检测到心房结构、功能及电生理异常时可诊断为心房心肌病。在心房心肌病患者明确检测到房颤时，应参考房颤患者的抗凝适应证及方案。如何利用心房心肌病识别出不依赖于房颤诊断的血栓风险高危患者、排除无需抗凝的房颤患者、指导消融术后抗凝治疗，是我们将来需要探索的方向[81]。

抗凝方案

（1）心房心肌病合并房颤的患者，CHA2DS2-VASc 评分≥2 分（男性）或≥3 分（女性）者，无禁忌证时建议常规抗凝治疗；评分为1 分的男性和2分的女性患者也建议抗凝治疗（适用）。

（2） 心房心肌病合并房颤的患者，CHA2DS2-VASc 评分可能会低估心房心肌病的血栓风险[82]，但目前尚缺乏有效的评分系统，应结合患者经食道超声、心脏磁共振成像延迟增强扫描等相关检查综合评估心房心肌病患者的血栓风险[83]（倾向于应用）。

（3）心房心肌病的患者，如无房颤，可使用VKA 或NOAC 抗凝以降低血栓/栓塞风险（不确定）[84-85]。若存在口服抗凝药禁忌或出血风险高，可以考虑行左心耳封堵术[86]（倾向于应用）。

（4）目前对心房心肌病患者出血风险的评估研究有限。心房心肌病合并房颤的患者，抗凝治疗前可考虑采用HAS-BLED 评分评估出血风险。HAS-BLED 评分≥3 分提示高出血风险[27]（倾向于应用）。

4.2 左心室心肌致密化不全

LVNC 是一种先天性心肌病，被归为未定型心肌病。病理特征为心室肌小梁异常增多及深陷的小梁隐窝，多累及左心室的心尖部，亦可累及双心室或右心室[87-88]。21%～38%的LVNC 患者合并血栓/栓塞事件[89-90]，血栓风险增加可能与心肌内隐窝或其他心血管合并症相关。

抗凝方案

（1）LVNC 合并房颤的患者，在无禁忌证时建议抗凝治疗，具体抗凝方案同心肌病合并心房颤动部分（适用）。

（2）LVNC 合并心腔血栓的患者，在无禁忌证时建议抗凝治疗，具体抗凝方案同心肌病合并心腔血栓部分（适用）。

（3）LVNC 合并EF 减低的患者，是否启动抗凝治疗仍存在争议[91]，应谨慎抗凝（倾向于应用）。

（4）阿司匹林对LVNC 的血栓预防作用存在争议[92]，应谨慎使用（倾向于应用）。

（5）目前对LVNC 患者出血风险的评估研究有限，LVNC 合并房颤的患者，抗凝治疗前可考虑采用HAS-BLED 评分评估出血风险。HAS-BLED评分≥3 分提示高出血风险[27]（倾向于应用）。

4.3 应激性心肌病

应激性心肌病又被称为 Takotsubo 综合征（TTS）、 心碎综合征或心尖球形综合征[93]。TTS 是由情感或躯体负荷等原因触发导致短暂性左心室心尖球样扩张，引起左心室收缩功能异常的一种可逆性心肌病。临床特征类似于急性冠状动脉综合征，与急性心肌梗死患者住院死亡率相似，但通常冠状动脉造影狭窄＜50%。TTS 患者的新发阵发性或持续性房颤发生率为4.7%[94]，可能由于神经自主神经失衡、儿茶酚胺增加和迷走神经张力增加所致。同时TTS伴有严重的左心室功能不全、心尖球样扩张增加了左心室血栓和体循环栓塞的风险，血栓/栓塞事件发生率为2.2%～14%[95]。心室血栓发生率1%～8%，其中17%～33%出现血栓/栓塞事件[95]。

抗凝方案

（1）目前尚无TTS 标准抗凝治疗建议。结合超声心动图参数(心尖部球样扩张型)、心电图数据（入院时ST 段抬高和持续72 h）和实验室数值（血清肌钙蛋白水平）可能有助于TTS 患者口服抗凝治疗的管理。如果出现心尖部球样改变和入院时肌钙蛋白I 水平升高（＞ 10 ng/ml），则应考虑口服抗凝治疗，而如果出现心室中部/基底扩张或心尖球样扩张但肌钙蛋白I 水平＜ 10 ng/ml，则不应考虑口服抗凝治疗[96]（倾向于应用）。

（2） TTS 合并房颤的患者，无禁忌证时建议抗凝治疗，具体抗凝方案同心肌病合并心房颤动部分（适用）。

（3）TTS 合并EF 减低的患者，建议通过超声心动图评估左心室血栓的风险。对于高风险患者建议早期使用普通肝素或低分子量肝素，出院后应用口服抗凝药，可依据患者个体情况进行抗凝[97]。建议口服抗凝2～3 个月或直至心室功能恢复,可降低TTS 患者的脑卒中风险（倾向于应用）。

4.4 围生期心肌病

围生期心肌病（PPCM）是一种发生在无其他可致心力衰竭相关病史的妊娠期女性中的危及生命的疾病，常于妊娠的最后一个月或分娩后的数月内发生，典型表现为左心室收缩功能降低所致的心力衰竭[98]。孕产期的高凝状态显著增加了血栓/栓塞风险。PPCM 的血栓/栓塞事件发生率为6.6%，心室血栓发生率为16%～17%[99]。

抗凝方案

（1）影像学检查有心腔血栓或体循环栓塞[100]（适用），或既往有血栓/栓塞史[101]（适用），使用溴隐亭治疗[100]（适用），左心室射血分数≤35%[102]（倾向于应用），合并房颤的患者[100]皆建议考虑抗凝治疗[103]（适用）。

（2） 普通肝素和低分子量肝素不通过胎盘屏障，是妊娠期PPCM 患者首选抗凝药物[104]。普通肝素分子量较大，因此，不易进入母乳，婴儿肠道也可将其分解；使用低分子量肝素抗凝患者母乳中药物含量极低，母乳喂养的婴儿血中未检测到抗Xa 因子活性[98]。故二者亦皆适合产后PPCM 患者抗凝（适用）。

（3）华法林可通过胎盘屏障，且有明显的胎儿致畸作用，可造成胎儿鼻发育不良、肢体缺损等，不建议在妊娠期使用[104]（不适用）；使用华法林抗凝患者母乳中药物含量极低，母乳喂养的婴儿血中也未检测到具有活性的华法林成分，因此产后可使用华法林抗凝[98]（适用）。

（4）NOAC 在PPCM 患者中的大规模多中心临床试验较少，缺乏循证医学证据，目前不建议NOAC 用于PPCM[98]（不适用）。

（5）具有明确抗凝适应证PPCM 患者应持续抗凝至心功能恢复正常[101]（适用）。

（6）尚未见国内外文献报道HAS-BLED 评分在PPCM 合并房颤患者中的应用。可根据INR 或抗Xa 因子活性监测预测PPCM 患者的出血风险，调整VKA、低分子量肝素或普通肝素用药（倾向于应用）。

专家组成员（按姓氏拼音排序）：陈瑞珍（复旦大学附属中山医院），陈晓平（四川大学华西临床医学院），程翔（华中科技大学附属协和医院），洪葵（南昌大学第二附属医院），惠汝太（中国医学科学院阜外医院），姜萌（上海交通大学医学院附属仁济医院），金玮（上海交通大学医学院附属瑞金医院），康连鸣（中国医学科学院阜外医院），梁春（上海长征医院），李建平（北京大学第一医院），刘文玲（北京大学人民医院），区景松（中山大学附属第一医院），宋雷（中国医学科学院阜外医院），田庄（北京协和医院），王涟（南京鼓楼医院），肖红艳（武汉亚洲心脏病医院），项美香（浙江医科大学第二附属医院），杨艳敏（中国医学科学院阜外医院），姚焰（中国医学科学院阜外医院），于汇民（广东省人民医院），余静（兰州大学第二医院），张沫（中国医学科学院阜外医院），郑泽琪（南昌大学第一附属医院），周晓阳（武汉大学人民医院），邹玉宝（中国医学科学院阜外医院），曾春雨（重庆第三军医大学大坪医院）

志谢：本指南撰写和整理过程中楚扬（上海长征医院）、范鹰泽（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、胡志成（中国医学科学院阜外医院）、刘桂剑（复旦大学附属中山医院）、张禅那（中国医学科学院阜外医院）给予了帮助

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突