3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的合成研究进展

宋华龙，劳红标，宋胜杰，周春松

（1.绍兴水处理发展有限公司，浙江 绍兴 312030；2.浙江工业大学 药学院，浙江 杭州 310014；3.宜兴国际环保城科技发展有限公司，江苏 宜兴 214200；4.浙江工业大学化学工程学院西南研究院，贵州 福泉 550599）

喹喔啉-2(1H)-酮（1a）广泛存在于天然产物和生物活性化合物中，是一种极具价值的结构母核，其在有机合成、农药、材料科学和药物化学等领域具有广泛的应用[1-3]。3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮骨架（1b）是许多药物分子中的药效团，可用作抗肿瘤和抗菌剂[4]，以及针对硬脂酰辅酶A 去饱和酶[5]、醛糖还原酶[6]、凝血因子Xa[7]、脯氨酸寡肽酶[8]和丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶（STK）33[9]等的强效抑制剂。结构式见图1 和图2。

图1 喹喔啉-2（1H）-酮（1a）和3-芳基喹喔啉-2（1H）-酮（1b）结构式

图2 含有3-芳基喹喔啉-2（1H）-酮骨架的生物活性分子

鉴于其重要的应用价值，3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物引起了合成化学和药物化学领域学者们广泛的兴趣。在过去几十年中，已经开发了各种策略用于合成3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，本文从传统合成方法和C-H 官能团化方法分别介绍3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的最新合成研究进展。

1 传统合成方法

1.1 通过芳基取代前体的缩合反应制备

以芳香乙二醛（1）、N-Boc 保护的苯二胺（2）为底物，以CH2Cl2为溶剂，SeO2为氧化剂，在微波辐射条件下经过一步氧化酰胺化反应得到化合物3，再通过TFA 处理，分别经过脱保护、环化、脱水等步骤以中等至良好的产率（42%～75%）获得一系列3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（6）[10]，见图3。

图3 通过芳基取代前体的缩合反应制备3-芳基喹喔啉-2（1H）-酮衍生物

上述反应中使用SeO2作为氧化剂，通过串联氧化酰胺化、脱保护、环化、脱水等步骤合成3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，无需使用金属试剂，产率中等至良好。然而，该传统方法所使用的原料需提前制备，反应步骤较多，微波辐射条件较为苛刻，效率不高。

1.2 通过邻苯二胺与末端炔烃的氧化环合反应制备

以取代的邻苯二胺（7）和芳基乙炔（8）为原料，以CH3CN/MeOH 为溶剂，CuCl 作为催化剂，在K2CO3和氧气的参与下，通过可见光引发实现CN 偶联，合成3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物。通过控制实验，发现可见光、催化剂、碱和氧气为必需条件，反应的关键步骤是原位生成的芳基乙炔铜的直接光氧化，该反应最高能以99%的产率得到相应的3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（9）[11]，见图4。

图4 通过邻苯二胺与末端炔烃的氧化环合反应制备3-芳基喹喔啉-2（1H）-酮衍生物

上述反应中使用CuCl 作为催化剂，氧气作为氧化剂，合成方法简单、条件温和、产率高，无需配体和强氧化剂，但是仍然需要当量碱的参与，也没能避免金属试剂的使用。

1.3 通过苯硼酸的偶联反应制备

以3-氯喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（10）为原料，通过醋酸钯/三苯基膦（PPh3）催化体系，与芳基硼酸（11）发生Suzuki 偶联反应，能够以广泛的底物适用性和良好的产率实现3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（12）的制备[6]，见图5。

图5 通过苯硼酸的偶联反应制备3-芳基喹喔啉-2（1H）-酮衍生物

在上述反应中，尽管能够以较好的产率直接通过偶联反应实现喹喔啉-2(1H)-酮衍生物3-位的芳基化，但是必不可免的使用了过渡金属钯，且反应条件较为苛刻。

2 C-H 官能团化方法

2.1 芳基肼对喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反应

使用芳基肼（14）作为芳基化试剂，亚碘酰苯（PhIO）作为氧化剂，CH3CN 作为溶剂，在空气氛围和室温条件下，能够顺利实现喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（13）C-3 位的直接氧化芳基化[12]。该反应无需过渡金属催化剂，反应条件温和，底物适用性较广，最高能以86%的良好产率获得相应的3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮产物（12），见图6。然而，当芳基肼苯环上取代基为氰基和硝基时，芳基化反应不能发生，此外，该反应仍然需要使用过量的氧化剂。

图6 PhIO促进的喹喔啉-2（1H）-酮与芳基肼的直接氧化芳基化反应

2.2 二芳基碘鎓盐对喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反应

使用二芳基碘鎓盐（15）作为芳基化试剂，CH3CN 作为溶剂，在Cs2CO3存在的室温条件下，能够顺利合成多种3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（12），见图7。该反应条件极其温和，无需过渡金属参与，对这种官能团均有良好的兼容性，底物适用性广，最高产率可达90%，但反应时间长达72 h，反应效率不高[13]。

图7 二芳基碘盐对喹喔啉-2（1H）-酮进行的直接芳基化反应

2.3 芳胺/芳基重氮盐对喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反应

芳胺在有机合成中是一类廉价、易得、通用的中间体。在亚硝酸叔丁酯或其他重氮化试剂作用下，芳胺可以转化为芳基重氮盐进而用于交叉偶联反应。如图8(a)所示，在酸性条件下，芳胺（16）和亚硝酸叔丁酯（t-BuONO）原位生成芳基重氮盐，室温下仅需1.5 h 就能够以高达87%的产率获得喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化产物[14]；与此同时，有学者对上述反应进一步改进，如图8(b)所示，使反应在不加酸的条件下获得更高的产率（92%），反应条件极其温和，可以耐受广泛的官能团，但是反应时间较长，需要48 h[15]。此外，也有学者报道了利用芳基重氮盐（17）在光催化条件下进行喹喔啉-2 (1H)-酮C-3 位的芳基化反应，使反应时间缩短至1 h（图9）[16]。

图8 芳胺对喹喔啉-2（1H）-酮进行的芳基化反应

图9 光催化条件下芳基重氮盐对喹喔啉-2（1H）-酮进行的芳基化反应

2.4 芳酰基过氧化物对喹喔啉-2 (1H)-酮的芳基化反应

芳酰基过氧化物（18）是一种廉价易得的羧酸衍生物，在过渡金属催化、加热和/或光催化条件下，可生成酰氧基自由基和芳基自由基。如图10(a)所示，使用芳酰基过氧化物作为芳基化试剂，EtOAc 作为溶剂，在80 ℃加热条件下反应24 h，能够以高达92%的产率获得喹喔啉-2 (1H)-酮C-3位的芳基化产物[17]；在此基础上，有学者在不添加光催化剂的情况下，直接通过可见光照射，芳酰基过氧化物能够在室温条件下对喹喔啉-2 (1H)-酮进行芳基化反应，反应条件极其温和，反应时间短，产率良好（图10(b)[18]和图10(c)[19]）。研究发现，该反应能够顺利进行是因为喹喔啉-2 (1H)-酮自身可以起到光催化剂的作用。

图10 芳酰基过氧化物对喹喔啉-2（1H）-酮进行的芳基化反应

3 结语

合成3-位芳基取代喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的方法还有很多，例如利用Pd(TFA)2催化喹喔啉-2(1H)-酮与芳烃的直接偶联实现芳基化[20]；通过电催化还原芳基重氮盐与喹喔啉-2 (1H)-酮偶联进行芳基化反应[21]；利用电催化还原诱导实现4-氰基吡啶对喹喔啉-2(1H)-酮的直接芳基化[22]；通过共价有机材料在光催化条件下实现芳基肼对喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反应[23]等。

多数传统合成方法通常存在一些缺点，例如反应步骤多、需预官能团化起始原料、底物范围窄、反应条件苛刻以及需要过渡金属的参与等，上述缺点成为阻碍传统方法广泛应用的主要限制因素。相较而言，近年来发展的C-H 官能团化方法，能够有效避免过渡金属的使用，反应温和高效，然而存在需要过量的酸、碱或氧化剂以及反应时间长等问题。这些问题也是指导喹喔啉-2(1H)-酮芳基化研究的重要方向，期望在不久的将来，能够开发出更加简单、温和、方便、经济和环境友好的喹喔啉-2(1H)-酮芳基化策略。