脑白质高信号与帕金森病患者运动症状脑萎缩及认知功能的关系

李阳阳 刘欣欣 王晓雪

河南大学第一附属医院，河南开封 475000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见老年神经系统退行性疾病，主要病理改变为中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元的变性死亡。流行病学显示，65 岁以上人群中，每10 万人中有1 700 例PD 患者［1］。PD患者主要临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍等运动症状，严重影响患者日常生活［2］。脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是以脑内小静脉、小动脉、微静脉、微动脉、毛细血管等小血管受累为主要病理改变，以脑萎缩、微出血、血管周围间隙、腔隙、脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）为主要影像特征，以认知功能障碍、运动功能障碍、自主神经功能障碍以及情绪异常为主要表现的一组临床综合征，与PD 临床表现极为相似，且其发病亦与年龄有关［3-4］。CSVD会引发老年人尿失禁、情绪障碍、认知功能障碍、运动功能障碍等，因此，理论上而言，合并CSVD 会加重PD 患者运动症状、认知功能障碍程度。

老年人脑部磁共振中经常可发现WMH存在。WMH 又称脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）或脑白质损伤（white matter damage，WMD），其潜在病理主要是因CSVD 导致慢性缺血而引发轴突丧失及脱髓鞘改变［5-6］。随着影像学技术不断发展，WMH 越来越受人们重视，关于WMH与各种疾病相关性报道日益增多。但中国较少报道WMH 与PD 患者运动症状、认知功能的关系。近年来研究显示，血-脑屏障破坏可能为神经退行性疾病潜在发病机制，提示血-脑屏障破坏与神经血管单元功能异常可能为PD、CSVD共同发病机制［7］。研究表明，WMH 可能加重PD 患者认知功能障碍，此外，脑萎缩虽为衰老有关影响标志之一，DNA 也与PD 患者认知功能障碍相关，而WHM 可通过轴索-神经元逆行性退变导致脑萎缩和脑萎缩存在潜在相互作用，但WMH是否独立于脑萎缩而加重PD患者认知功能障碍尚未达成共识［8-10］。本研究回顾性分析不同程度WMH 的PD 患者运动症状、脑萎缩及认知功能水平，并分析WMH与PD患者运动症状、脑萎缩及认知功能的关系，旨在为改善PD 临床症状探寻新干预手段。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性纳入2019-02—2021-02收治的97例PD患者。纳入标准：（1）均符合《中国帕金森病治疗指南（第4 版）》中关于原发PD诊断标准；（2）参与研究前未接受系统治疗；（3）临床、影像资料完整。排除标准：（1）帕金森叠加综合征、继发性帕金森综合征、特发性震颤、抑郁症；（2）颅脑外伤史、手术史、肿瘤史；（3）其他原因所致运动症状、认知功能障碍；（4）MRI检查禁忌；（5）合并严重肝、肾功能异常；（6）临床、影像资料不全。根据半定量Fazekas 量表评分分为轻度WMH 组（59例）、中度WMH 组（23 例）、重度WMH 组（15例），评分标准见表1。量表总分0～6 分，0～2分为轻度WMH，3～4分为中度WMH，5～6分为重度WMH。

表1 Fazekas量表评分标准Table 1 Fazekas scale scoring criteria

1.2 方法 采用回顾性分析，收集所有患者临床、影像资料。（1）运动症状以Hoehn-Yahr（H-Y）分级、世界运动障碍协会统一帕金森病评定量表第三部分（MDS-UPDRS Ⅲ）评估。记录MDS-UPDRS Ⅲ总分及震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍分项分值。计分方式如下：震颤=3.15 姿势性震颤（左+右）+3.16 动作性震颤（左+右）+3.17 静止性震颤（左上肢+右上肢+左下肢+右下肢+唇/下颌）+3.18 静止性震颤时间。肌强直=3.3肌强直（颈部+左上肢+右上肢+左下肢+右下肢）。运动迟缓=3.4手指捏合（左+右）+3.5 手掌运动（左+右）+3.6 前臂回旋运动（左+右）+3.7 脚趾拍地（左+右）+3.8腿部灵活性（左+右）+3.9 从椅子上起立+3.14运动迟缓。姿势步态障碍=3.10 步态+3.11 冻结步态+3.12姿势平衡度。（2）脑萎缩以三维磁共振结构成像评估，均采用3T MRI 系统（GE 3.0T Discovery MR 750）行磁共振扫描，扫描序列为 3D-MPRAGE 磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列、液体衰减反转恢复成像（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列及T1、T2加权相序列。3D-MPRAGE T1加权相参数相同：矢状位片数为196，层厚1 mm，反转角为8°，重复时间/回波时间为7 ms/3 ms。测定指标为全脑皮质平均厚度、双侧丘脑平均灰质体积，分析软件为FreeSurfer 6.0 版。（3）认知功能以简易精神状态量表［11］（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表［12］（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估。MMSE量表包含定向力、注意力、计算力、即刻及短期记忆、语言及听从指令等5 个维度，总分0～30分，0～9 分为重度障碍，10～20 分为中度障碍，21～25 分为轻度障碍，≥26 分为正常。MoCA量表包含空间与执行能力、注意力、语言能力、抽象能力、命名能力、延迟记忆能力和定向力等7个维度，总分0～30分，≥26分为正常。

1.3 统计学方法 数据采用SPSS 22.0 软件处理。计数资料以率（%）表示，行χ2检验；正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，3组间行单因素分析，两两成对行LSD-t 检验；等级资料多组间行Kruskal-Wallis 检验，两两成对行Mann-Whitney U 检验；采用有序多分类Logistic 回归、Spearman 相关分析WMH 与PD 患者运动症状、脑萎缩及认知功能的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者人口学资料及临床特征比较 3组患者性别、BMI、高血压史、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、饮酒史、文化程度、H-Y 分级、丘脑体积等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；3 组患者年龄、发病年龄、病程、MDS-UPDRS Ⅲ总分、震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍分值、全脑皮质平均厚度、MMSE评分、MoCA评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），年龄、发病年龄、MDS-UPDRSⅢ总分、震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍分值比较，重度WMH 组＞中度WMH 组＞轻度WMH 组，病程、全脑皮质平均厚度、MMSE评分、MoCA 评分比较，重度WMH 组＜中度WMH组＜轻度WMH组（P＜0.05）。见表2。典型患者三维磁共振结构成像见图1。

图1 典型患者三维磁共振结构成像图Figure 1 Three-dimensional magnetic resonance structure imaging of a typical patient

2.2 有序多分类Logistic回归分析 以WMH程度为因变量，将表2 中差异有统计学意义（P＜0.05）的因素为自变量纳入有序多分类Logistic 回归分析模型，结果显示，年龄、发病年龄、MDS-UPDRS Ⅲ总分、震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍分值为WMH程度的独立危险因素（P＜0.05），病程、全脑皮质平均厚度、MMSE 评分、MoCA 评分为WMH 程度的独立保护因素（P＜0.05）。见表3。

表2 3组患者人口学资料及临床特征比较Table 2 Comparison of demographic data and clinical characteristics of the three patient groups

表3 有序多分类Logistic回归分析Table 3 Ordinal multi-class Logistic regression analysis

2.3 WMH与PD患者运动症状、脑萎缩及认知功能的相关性分析 Spearman 相关分析显示，WMH 与MDS-UPDRS Ⅲ总分、震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍均呈显著正相关（r=0.431、0.464、0.362、0.432、0.496，P＜0.01），与全脑皮质平均厚度、MMSE评分、MoCA评分均呈显著负相关（r=—0.652、—0.599、—0.401，P＜0.01），而与丘脑体积无关（P＞0.05）。见表4。

表4 WMH与PD患者运动症状、脑萎缩及认知功能的相关性分析Table 4 Correlation analysis of WMH and motor symptoms，brain atrophy，and cognitive function in PD patients

3 讨论

目前认为，PD 发病可能与免疫/炎症反应、线粒体功能障碍、氧化应激反应、兴奋性毒性、环境因素、遗传因素等多机制有关［13］。环境因素中长期农药暴露是主因，而遗传因素中主要为PD相关基因错义突变，致使α-突触核蛋白聚集，加剧其介导神经毒性［14］。此外，高龄为PD发病最突出危险因素，PD发病率随年龄升高呈指数性升高，90 岁以上人群发病率接近100%［15］。

PD 患者除运动症状外，还会伴随情绪低落、焦虑、睡眠障碍、认知障碍等非运动症状，其中认知功能障碍较为常见，且程度随PD 进展逐渐加重［16］。研究表明，PD患者认知功能障碍可能继发于灰质萎缩、WMH、多巴胺能、非多巴胺能神经递质系统功能异常、脑组织路易小体分泌异常、颅内血管病变等途径［17］。WMH作为CSVD重要影像学改变，近年来在PD认知功能障碍中作用逐渐被临床所重视［18］。本研究回顾性分析97例PD患者人口学资料、临床特征及WMH 程度发现，WMH 严重程度与PD患者运动症状呈明显正相关，而与PD 患者脑萎缩、认知功能呈明显负相关。

国外研究显示，WMH 和老年PD 患者姿势步态障碍有关［19］。另一项国内研究则表明，WMH 与PD 患者静止性震颤具有显著相关性［20］。本研究中经Logistic 回归、Spearman相关分析发现，WMH 与PD 患者MDS-UPDRSⅢ总分、震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍均呈明显正相关，随着WMH 程度加深，MDS-UPDRS Ⅲ总分、震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍评分明显升高，与上述研究结果一致。分析原因［21-22］：其一，WMH可使脑黑质多巴胺能神经元水平降低，致患者出现各种运动症状；其二，WMH脑白质损伤使基底神经节-丘脑皮层环路遭到破坏，阻断其信号传导，从而导致各种运动症状。

脑萎缩（即皮质、皮质下灰质萎缩）系人体衰老典型特征之一，近年来研究显示，脑萎缩和PD 患者认知功能障碍存在明显相关，但未见与WMH 相关报道，且有关机制尚不清楚［23］。脑白质质量占脑部一半，主要血供来源于终末动脉，吻合支较少，难以建立侧支循环，易出现缺血情况，因而脑白质萎缩进程相对灰质更早。研究表明，有WMH 患者较无WMH 患者脑萎缩程度更深，推测WMH 可能为脑萎缩危险因素之一［24］。本研究表明，WMH 与PD 患者全脑皮质平均厚度呈明显负相关，全脑皮质平均厚度为WMH独立保护因素，与相关研究［25］结果相同，分析原因可能与WMH 致使轴索-神经元逆行性退变从而引发脑萎缩有关。此外，本研究发现脑萎缩会加重PD 患者认知功能障碍，提示WMH 可能通过影响脑萎缩而加重PD 患者认知功能障碍。

尽管极少数研究认为WMH 不会对PD 患者认知功能造成影响，但大部分研究认为WMH 与PD 患者认知功能有关。既往病理学认为，PD 患者认知功能障碍主要与路易小体异常沉积及神经纤维缠结有关，但越来越多研究表明，PD 患者认知功能障碍可能与多种因素有关［26-27］。研究［28］指出，脑旁室、深部WMH 均可影响PD 患者认知功能。本研究结果与之一致，WMH 与PD 患者MMSE 评分、MoCA 评分均呈明显负相关，随程度加深，MMSE 评分、MoCA 评分明显降低。分析原因［29-36］：其一，WMH通过破坏皮质和（或）额叶皮质下神经网络通路，阻断扣带回内侧、外囊外侧胆碱能纤维通路，从而影响PD 患者认知功能；其二，WMH 使得皮质变薄，导致皮质病变，从而影响PD患者认知功能。

WMH 会加重PD 患者运动症状及认知功能障碍，并加剧脑萎缩进程，临床需警惕PD合并WMH，尽早予以脑血管二级预防。本研究局限在于：本研究为回顾性分析，可能会对结果产生一定偏倚；本研究未划分不同PD 临床亚型，不同亚型PD 患者WMH 是否存在差异有待进一步证实；WMH 评估采用半定量Fazekas 量表，可能存在敏感性较低问题；此外，本研究样本量较小，患者年龄范围较小，但高龄PD 患病率非常高。考虑到以上局限，未来仍需进一步完善研究设计，为PD 临床诊治提供更为可靠的依据。