沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者植入式心脏转复除颤器治疗事件影响的研究

吴晓倩 赵永辉 臧小彪 王现青 高传玉

461400 周口，太康县人民医院心内科(吴晓倩)；451464 阜外华中心血管病医院 郑州大学人民医院心内科(吴晓倩、赵永辉、臧小彪、王现青、高传玉)

沙库巴曲缬沙坦(诺欣妥)是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，对于射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者，可替代血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)，以进一步降低心力衰竭患者的住院率和死亡率[1-2]。目前尚无对沙库巴曲缬沙坦与ACEI/ARB抗心律失常作用的直接对比研究，并且沙库巴曲缬沙坦抗心律失常研究证据并不充足且存在争议。本研究首次直接对比沙库巴曲缬沙坦与ACEI/ARB对植入式心脏转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)和心脏再同步化治疗除颤器(cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRT-D)心力衰竭患者的除颤器治疗事件的影响，评估沙库巴曲缬沙坦在这一特殊人群中的抗心律失常作用。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2017年1月至2019年10月于我院行ICD或CRT-D植入患者，根据所服用的药物分为两组，ARNI组和ACEI/ARB组。纳入标准：(1)经两名以上临床医师确诊为心力衰竭[1]；(2)符合ICD及CRT-D植入的指南推荐[3-4]；(3)术后接受包括ACEI/ARB或沙库巴曲缬沙坦在内的标准化抗心力衰竭治疗至少6月[1]。排除标准：(1)未在术后6个月程控检查ICD/CRT-D或者擅自停药；(2)发现恶性肿瘤；(3)ICD/CRT-D出现感知或阈值异常；(4)ICD/CRT-D出现不恰当治疗；(5)ICD/CRT-D囊袋感染；(6)疾病恶化或电解质异常出现的室速电风暴；(7)6个月内死亡。纳入的89例患者中，ARNI组纳入42例，平均年龄(58.1±10.4)岁。ACEI/ARB组纳入47例，平均年龄(60.6±14.4)岁。研究方案经郑州大学人民医院伦理委员会同意，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

ARNI组的患者，根据血压耐受情况增加沙库巴曲缬沙坦达到最大量(收缩压不低于95 mmHg)。沙库巴曲缬沙坦应用最大量为200 mg，2次/d。ACEI/ARB组患者，首选应用培哚普利，若不耐受换为缬沙坦或厄贝沙坦(培哚普利起始4 mg，根据血压增加到8 mg；缬沙坦为80 mg，或者厄贝沙坦150 mg，根据血压增加到300 mg)。应用β受体阻滞剂、呋塞米、螺内酯患者，调整药物剂量至临床症状稳定或最大耐受程度为止。应用地高辛患者常规0.125 mg/d，服用胺碘酮患者出院后常规剂量为200 mg/d。

1.3 观察指标和随访

治疗6个月后，对两组临床指标，包括左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级，以及除颤器记录的快速室性心律失常事件和治疗情况，包括抗心动过速起搏治疗(antitachycardia pacing，ATP)和电击治疗进行分析，比较沙库巴曲缬沙坦和ACEI/ARB类药物对ICD患者的影响，尤其分析ICD记录事件的差异。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床基线资料对比

如表1所示，两组的临床基线资料均无统计学差异，具有可比性(均为P>0.05)。

表1 两组临床基线资料对比

2.2 两组心功能评估

治疗6个月后，ARNI组和ACEI/ARB组的NYHA分别为2.0(1.0，2.8)和2.0(2.0，2.0)，差异无统计学意义(P>0.05)。此外，两组的LVEF均较基线时有显著改善(t=2.771，t=2.881，均为P<0.05)，分别为(39.7%±6.8%)和(38.8%±7.5%)，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组ICD事件及ICD治疗比较

6个月后，ARNI组有13例发生了ICD事件，其中12例进行了ATP治疗(图1)，4例进行了电击治疗，发生恰当治疗的人数为12例。ACEI/ARB组17例记录到ICD事件，11例进行了ATP治疗，11例进行了电击治疗，恰当治疗人数为14例。两组发生ICD事件及治疗的人数均无统计学差异(均为P>0.05)。进一步分析发现，ARNI组共有57次ICD事件，ATP治疗50次，对照组59次ICD事件，ATP治疗41次。ARNI组电击治疗4次，对照组电击治疗33次，差异有统计学意义(P=0.012)。两组恰当治疗次数分别为54次和74次，无统计学差异(P>0.05)。

可见室性心动过速周长落入快室速区，ICD发放了3阵抗心动过速起搏治疗后未终止，再次识别后给予了电击治疗

3 讨论

ACEI/ARB在心力衰竭患者中疗效确切，是心力衰竭患者治疗的基石之一。其在ICD患者中具有一定的抗心律失常作用[5]。沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的作用主要通过两个途径实现：通过拮抗血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体，抑制肾素-血管紧张素系统，从而发挥缬沙坦(ARB类药物一种)成分的抗心力衰竭作用；另一作用途径通过抑制脑啡肽酶减少利钠肽的降解来实现。很多关于沙库巴曲缬沙坦的研究证实了它在改善心力衰竭中的作用[6-7]，但它的抗心律失常作用与ACEI/ARB相比较的结果尚存争议。我们通过对比植入ICD心力衰竭患者中ACEI/ARB类药物与沙库巴曲缬沙坦对ICD治疗事件的影响，发现沙库巴曲缬沙坦可以更好地减少ICD患者的电击次数，从另一途径证实了其在心力衰竭患者中更有效的抗心律失常作用，为沙库巴曲缬沙坦在临床中更好的应用增加了研究基础。

PARADIGM-HF研究[7]纳入HFrEF患者，随访27个月后发现，与依那普利相比，ARNI组的心血管死亡率及心力衰竭住院率均降低，引起了对该药抗心律失常作用的兴趣。de Diego等[8]提出沙库巴曲缬沙坦减少HFrEF患者心原性猝死机制，可能与减少室性心律失常有关。该研究组对120例ICD植入的心力衰竭患者进行随访研究。所有患者前9个月接受ACEI/ARB和螺内酯治疗，后9个月将所有ACEI/ARB改为沙库巴曲缬沙坦，分析对比更改治疗方案前后，发现室性期前收缩、室性心动过速及ICD电击均减少。但该结论并不能除外更换沙库巴曲缬沙坦之前ACEI/ARB药物的影响。另外一些研究得出了不一样的结论。El-Battrawy等[9]在127例慢性心力衰竭病人中进行研究，应用沙库巴曲缬沙坦后6、8、12个月后进行室性心动过速的比较，发现沙库巴曲缬沙坦12个月后室性心动过速数目明显增加。但研究统计方法令人费解，且无直接对照组，并不能说明沙库巴曲缬沙坦的直接致心律失常作用。该研究中室性心动过速的随访方式仅仅为病历记录随访和电话随访，数据结论很难令人信服。但该研究中数据显示，应用沙库巴曲缬沙坦6个月内的早期，室性心动过速的数目较前有所下降。Vicent等[10]在临床中发现沙库巴曲缬沙坦应用后室性心动过速事件明显增加。他们在218例心力衰竭患者中随访发现，应用沙库巴曲缬沙坦治疗后19例射血分数降低患者中出现了持续性室性心动过速。这19例患者大多数进行了ICD的一级或二级预防。其中14例患者停止应用沙库巴曲缬沙坦后，6例出现了新的心律失常事件，2例死亡，3例进行了心脏移植。19例患者均为男性，且2/3患者出现过室性心律失常，而男性及之前存在室性心律失常事件将会增加发生持续性室性心动过速事件风险，在这类患者中放弃沙库巴曲缬沙坦可能是一种选择。该研究无论从设计、结论及统计学方面均难以令人信服。之后作者再次增加了7例男性患者，同样得出相似的结论[11]，但这仅仅是一种临床描述，参考价值有限。

我们的研究入选ICD植入这一特殊人群进行有计划的随访，这类人群是快速室性心律失常高危人群，而ICD可以相对准确的记录室速及恶性心律失常事件。研究人群经过6个月规范用药后，两组的LVEF均有明显改善，但NYHA心功能分级的改善不显著。这可能与随访时间较短及入选人群数量少有关。在植入器械6个月后，两组发生ICD事件及恰当治疗总人数无差异性，但ARNI组治疗的难度明显下降。ACEI/ARB组ICD记录的事件共有59次，ATP次数为41次。ICD植入6个月后ACEI/ARB组11例发生了放电，事件率较高。这与入选患者大多数为二级预防，本身病情较重，容易出现心脏事件有关。此外，我们的入选标准相对较为严格，未在术后6个月程控检查ICD/CRT-D或者擅自停药者均未入选，还有些患者经治疗后临床症状改善明显，出现了失访而没有入选研究。我们发现，多数患者的快速室性心律失常事件较少，个别患者出现了某一时段的集中事件，且治疗次数较多。在ARNI组发生事件后相对容易治疗终止，仅有4次电击。我们的发现表明，沙库巴曲缬沙坦对ICD植入后的快速室性心律失常事件有一定的改善作用，也在一定程度上说明了沙库巴曲缬沙坦可能的抗心律失常作用。

沙库巴曲缬沙坦的抗心律失常作用机制尚不明确。早期关于脑啡肽酶的研究发现了其致心律失常的作用[12-13]。有学者认为，静脉应用内源性脑啡肽酶抑制剂，降低了大鼠肾上腺素诱发心律失常的发生率，脑啡肽酶抑制剂还可以降低缺血再灌注损伤相关的室性心律失常发生率，并推测上述结果与降低体内缓激肽有关[14]。沙库巴曲缬沙坦可通过抑制心肌纤维化及减轻室壁的拉伸程度来达到改善心肌重构的作用[15]，这在一定程度上也会降低室性心律失常的发生。在一项比较沙库巴曲缬沙坦对心电图参数影响的研究中[16]，研究者发现服用沙库巴曲缬沙坦后6个月，心力衰竭患者QTc间期、QRS时限、机械离散指数均明显下降。这些改变可能是其减少心原性猝死的潜在机制。我们的研究虽没有纳入心电图参数进行分析，但ICD患者电击次数的减少从另一方面也说明了沙库巴曲缬沙坦较好的抗心律失常作用，进而降低心原性猝死发生率。

本研究也存在一些局限性。目前尚无ICD区间设置的标准规范，虽然我们设置了较广的区间，但仍会有一部分慢频率室性心动过速难以检测而没有纳入分析。沙库巴曲缬沙坦在国内费用较高且尚未普及，在一定程度上限制了其在院外的应用。我们只在依从性较好的患者中进行了回顾性分析，随访时间有限，未进行连贯的随访，且未纳入死亡患者。因此，尚需进一步开展多中心随机双盲前瞻性研究，也需要进一步明确沙库巴曲缬沙坦的抗心律失常作用的具体机制。

总之，本研究通过对比沙库巴曲缬沙坦和ACEI/ARB类药物在植入ICD/CRT-D心力衰竭患者中的作用，揭示了沙库巴曲缬沙坦可以改善心功能，减少ICD的电击治疗次数，在一定程度上说明了其抗心律失常作用，为其在植入除颤器的心力衰竭患者中的广泛应用提供了临床支持。

利益冲突：无