帕瑞昔布钠对剖宫产产妇围术期凝血功能的影响

黄晶晶 廖燕凌 陈彦青 龚灿生

1福建省立医院麻醉一科，福州 350001；2福建省立金山医院麻醉科，福州 350006

血液高凝状态是产妇妊娠期及产褥期常见临床症状之一，容易诱发静脉血栓的形成，而静脉血栓形成是产妇致病或致死的主要原因之一［1］。帕瑞昔布钠是一种抑制环氧合酶-2（COX-2）的非甾体类抗炎药物，具有高选择性，该药物可以在围术期发挥较强的镇痛作用，不过，临床对于该药物是否影响产妇的凝血功能的相关研究较少。本研究利用凝血四项、血栓弹力图（TEG）两种检测方式，探讨剖宫产产妇围术期应用帕瑞昔布钠对其凝血功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2016 年1 月至2020 年1 月于福建省立医院择期行剖宫产术的单胎足月妊娠产妇66 例，美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级，产妇的凝血功能正常，术前1周没有使用治疗于凝血功能类的药物，产妇没有出血倾向疾病，符合椎管内麻醉适应证，没有相关的产科并发症，对研究所用药物无过敏反应等。依据随机数字表法将所有产妇进行分组：帕瑞昔布钠组和对照组。产妇及其家属均知情并同意参与本次研究。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 麻醉方法 产妇手术前需常规禁食8 h，术前6 h内禁饮，均停止使用任何药物。产妇入室后，医护人员需给予其鼻导管进行吸氧，流速设置为4 L/min，并实时监护产妇的生命体征变化，包括心率（HR）、平均动脉压（MAP）、心电图（ECG）、血氧饱和度（SpO2）等。维持室温：24～26 ℃，湿度：40%～60%。静脉输液6%羟乙基淀粉130/0.4（万汶）500 ml，速度6～8 ml/（kg·h），后加用500～1 000 ml 钠钾镁钙葡萄糖注射液。产妇取左卧位，并应用腰-硬联合麻醉，在L3～L4间隙行蛛网膜下腔穿刺，见脑脊液流出，在20 s内，注入10～15 mg 0.5%罗哌卡因。置入硬膜外导管后，医护人员需将产妇体位快速转换为平卧位，并及时补液。若是产妇血压偏低，利用静脉注射的给药方式注入麻黄碱3 mg；若是产妇心率＜60 次/min，需利用静脉注射的给药方式注入阿托品0.5 mg；若是产妇发生寒颤现象，需利用静脉推注的给药方式注入曲马多50 mg。此外，维持T6水平下的麻醉平面，然后进行剖宫产术。等到患者分娩出胎儿后，采用40 mg 帕瑞昔布钠［生产厂家：Pharmacia and Upjohn Company（美国）；规格：40 mg；进口药品注册证号H20130159、H20130158，产品批号R42742］用生理盐水稀释到4 ml 对帕瑞昔布钠组进行静脉注射；采用同体积4 ml生理盐水对对照组进行静脉注射。在手术结束前10 min，对所有患者通过静脉输注的方式应用5 mg 托烷司琼，并连接自控镇痛泵。

1.3 标本采集及检测方法 检测两组不同时间段的凝血四项指标、TEG。时间段：术前（入室时）、术中（给药后30 min）、术后（给药后2 h）。方法：取产妇6 ml静脉血，凝血四项送至检验科进行检测。TEG：将高岭土加入至1 000 μl血中，3 min后进行结果分析，分析时间大于30 min。

1.4 统计学方法 计数资料（%）行χ2检验，符合正态分布的计量资料（±s）行独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料［M（P25，P75）］行Wilcoxon 秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

两组产妇基础资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组剖宫产产妇一般资料比较

两组术前的凝血指标对比差异均无统计学意义（均P＞0.05）；帕瑞昔布钠组术中的FIB 水平高于对照组，术中TT 水平、术后PT 水平均低于对照组（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组剖宫产产妇围术期凝血四项比较

术前，两组TEG 指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）；帕瑞昔布钠组术中凝血形成时间（K）、血块溶解速度参数（LY30）水平低于对照组，凝固角（α）、凝血综合指数（CI）水平高于对照（均P＜0.05）；帕瑞昔布钠组术后凝血反应时间（R）水平低于对照组，CI 水平高于对照组（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组剖宫产产妇围术期TEG指标变化的比较

3 讨 论

产妇随着自身孕期的延长，血液会出现高凝的状态，此类也是患静脉血栓栓塞（VTE）风险比较高的人群。研究显示围生期发生VTE 的概率是相同年龄非孕妇女的4～5 倍［2］。与选择阴道分娩的产妇相比，选择剖宫产分娩的产妇发生静脉血栓的风险更高，在5～10 倍左右。有研究显示，蛛网膜下腔阻滞麻醉之于剖宫产，可以减少产妇血液高凝状态的倾向，降低深静脉血栓形成及肺栓塞的发生率［3］。本研究中两组产妇术前PT、APTT、TT 处于正常偏低值，FIB均大于正常高限4 g/L，其结果与熊勤［4］及严宏［5］检测产妇凝血中的结果相同，与凝血功能指标变化相符，即术前凝血功能呈上升趋势。龚波等［6］的研究表明，妊娠期妇女各项TEG 指标结果与Thornton 和Douglas［7］对产妇不同时间段的凝血功能变化结果相同，这就提示TEG 检测适用于孕期的凝血功能测定。TEG 直接反映凝血功能的全部变化，TEG与凝血四项检测比较来说，TEG 更加全面，在测定血栓前状态更加敏感。Hobson 等［8］研究显示，当最大振幅（MA）值上升直接反映血栓的发生概率，具有高敏感性、高特异性的特征。本研究中两组产妇术前R、K 处在正常低限范围，α 位于正常高限，MA 正常偏高，与龚波等［6］的研究结果一致，提示产妇在手术前处于高凝状态，与凝血四项结果相同。

帕瑞昔布钠通过高选择性抑制COX-2，减少前列腺素（PGs）产生，从而完成抗炎及镇痛使命，其起效迅速，镇痛效果持续时间长久，达到高峰仅需0.5 h。因此，将时间点定为入室时、给药后30 min、给药后2 h。而对于非甾体类抗炎药物（NSAIDs）影响凝血功能及形成血栓的情况，临床医师认为是前列环素（PGI2）、促凝血素（TXA2）的失平衡理论。在正常情况下，具有抑制血小板聚集和白细胞黏附作用、舒张血管和阻止血栓形成的高效血管扩张剂PGI2与可引发血栓形成的强效血管收缩剂和血小板粘附剂TXA2相互制约，能有效平衡血小板聚集和血管扩张［9-11］。COX-1、COX-2 是PGI2的主要组成部分，COX-2 为主要途径，COX-1 只负责产生TXA2。但是从理论看，帕瑞昔布钠是常见的高选择性COX-2 抑制剂，可导致PGI2生成减少，血液循环中PGI2水平降低，而TXA2水平无明显改变，而使两者比例严重失衡，引发血小板聚集，增加凝血功能，导致血栓的形成［11］。但是此理论仍处于假说状态，仍没有有效实验证据来证实这理论。现阶段，临床对于帕瑞昔布钠影响产妇凝血功能的研究结果有一定的争议。在对不同患者及不同手术中应用帕瑞昔布钠的多个相关研究中发现，其不影响凝血和血小板功能［12-16］。不同的是，国内徐世琴等［17］研究指出，对于子宫切除患者来说，帕瑞昔布钠会增强其凝血功能。万松等［18］则发现，帕瑞昔布钠会增强开胸术围术期期间的凝血功能。

根据既往研究所示，在手术中输液的种类有差异也会影响产妇围术期的凝血功能［19］，对此，本研究产妇在围术期维持血容量所输注的液体均是相同种类、数量的，以避免产生实验干扰。有研究证实，产妇的PT、APTT 水平在不同的时间段内，会出现明显水平差异。虽然产妇在术中会出现PT 水平升高，术后水平会有所下降，但是其水平仍比术前高。术中产妇APTT水平升高，但术后与术中水平相近。帕瑞昔布钠组产妇术中TT 水平下降，而对照组产妇TT 无明显变化，FIB 水平持续降低。术中、术后PT 水平上升，APTT水平上升，FIB 水平下降，这与既往的一些研究相吻合［20-21］。究其原因为，内外源性凝血因子由于血液稀释致使浓度下降，进而影响对应凝血途径，导致PT 水平升高，APTT 水平升高，FIB 水平降低。早年国外研究显示，血液稀释后抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的血浆浓度下降［22］，而凝血酶与AT-Ⅲ在血液稀释后的变化是失衡的，凝血酶相对升高［23］，对照组TT水平无明显变化，分析主要原因在于TT水平属于共同途径凝血中凝血酶。帕瑞昔布钠组术中TT 水平比对照组低、FIB 水平比对照组高，术后PT 水平比对照组低。两组产妇的凝血功能指标变化提示产妇在手术前的高凝状态有所改善，同时，帕瑞昔布钠拮抗了部分由于血液稀释所致的凝血功能下降，进而间接说明了帕瑞昔布钠可能提高产妇的凝血功能。

经过研究发现，对照组的R、K 值组内对比差异明显，R值在术后快速上升，K 值术中、术后快速上升，而帕瑞昔布钠组则变化不明显。对照组的α 值在不同时间段都没有明显差别，帕瑞昔布钠组在手术中α 值最大，手术后降到手术前。MA 值在围术期期间的变化较小，在对照组手术后下降，但与帕瑞昔布钠组比较，没有明显差别。对照组的CI值在手术后降低，但帕瑞昔布钠组没有明显变化，而且在手术中、手术后，帕瑞昔布钠组CI 值大于对照组。LY30 在围术期期间无明显变化，在手术中帕瑞昔布钠组LY30值小于对照组。对照组R、K 有延长的趋势，与凝血四项指标改变一致，这与TEG 应用于观察输液及椎管内麻醉对剖宫产产妇凝血功能影响的文献的检测结果是相一致的［19-20］。主要分析为麻醉、输液等因素稀释凝血指标浓度所致。帕瑞昔布钠组术中的α 值大于对照组，术中、术后的CI 值大于对照组，术中的LY30值小于对照组。这还是说明帕瑞昔布钠拮抗了部分由于血液稀释所致的凝血功能降低，从而间接说明帕瑞昔布钠可能提高产妇的凝血功能。

根据假说发现，帕瑞昔布钠可通过增强血小板聚集力，进而提高凝血功能。而TEG 指标中的MA 值则能够反映血小板功能。而两组MA值没有明显差异，提示应用帕瑞昔布钠不影响其在剖宫产围术期的凝血功能，血小板不发挥重要作用。由此可见，在机体中，凝血属于多种凝血、抗凝成分平衡的结果，这个过程相当复杂，因此，不可以应用简单的单因素变化解释一个受多因素影响的疾病。

综合两个实验室指标（凝血四项、TEG 指标）在两组中的变化，尽管有较多指标的比较有明显差异，例如帕瑞昔布钠组手术中TT 水平、α 值、K 值、CI 值、LY30 值及手术后R值、CI值变化，说明剖宫产产妇围术期应用帕瑞昔布钠有增强凝血功能的现象，不过，总体指标变化依旧处于正常范围，实际上没有对剖宫产产妇围术期的凝血功能造成影响。而且，虽然从PT、APTT、FIB水平来说，两组产妇在手术前的高凝状态得到了一定的缓解，但是，从R、K、α 等数值来看，产妇术后仍是高凝状态，且产后少动卧床，依旧有形成血栓的可能，需加强监测及预防。凝血四项和TEG 检查的温度环境、原理不尽相同，描述的是凝血功能的不同阶段和不同方面［20］，因此，虽然本研究指标有部分不一致的结果，但并不矛盾。

总之，剖宫产术中胎儿娩出断脐后单次静脉注射帕瑞昔布钠40 mg对产妇围术期凝血功能的影响不明显，不增加产妇出血量、不增加产妇栓塞风险，可安全用于临床。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。