实体恶性肿瘤治疗相关性急性髓系白血病8例临床分析

郑逸嘉 刘婷智 陈娇婷 黄仁魏 苏宁

中山大学附属第六医院血液科，广州 510655

实体恶性肿瘤是当今威胁患者死亡的首要疾病，但目前通过手术切除，化疗和放疗等综合治疗手段患者生存已得到大大改善，但是放化疗后可出现治疗相关性急性髓系白血病（t-AML）［1］。淋巴瘤，肺癌，妇科肿瘤和乳腺癌等恶性肿瘤最常出现t-AML，发生率1%～5%，但是胃肠道肿瘤放化疗后出现t-AML 罕见［2］。本文拟总结分析实体恶性肿瘤放化疗后发生急性髓系白血病（AML）的临床特征，探讨可能延长生存的方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016 年8 月至2021 年2 月在中山大学附属第六医院住院的8 例实体恶性肿瘤接受过化疗和/或放疗发生t-AML 的患者资料。实体肿瘤的分类依据世界卫生组织（WHO）肿瘤分类标准分型及分期。AML 的诊断、分型和预后分层依据中国成人AML 诊疗指南［3］。所有患者骨髓和实体肿瘤组织活检穿刺标本均送病理科检查，包括常规的细胞形态学检查和细胞化学及免疫组化染色。

1.2 方法

1.2.1 细胞核型分析 采集骨髓或外周血标本，肝素抗凝，分离单个核细胞。经短期培养（24 h）后，按常规方法制备染色体标本，用R 带方法进行显带。根据《国际人类细胞遗传学国际命名法（ISCN）》进行核型分析。

1.2.2 检测基因突变 使用PCR 引物扩增目的基因热点区域（30 种白血病相关基因突变），采用Illumina 测序平台（美国）进行测序。

1.3 治疗及随访 （1）AML 治疗。AML 诱导化疗方案为蒽环类+标准剂量阿糖胞苷（AraC）；完全缓解后予巩固化疗方案为中大剂量AraC；根据病情可选择小剂量地西他滨+阿柔比星+阿糖胞苷+瑞白（D+CAG）的方案诱导缓解和巩固化疗。（2）实体肿瘤治疗。晚期患者接受手术切除，化疗和/或放疗。（3）疗效评价。AML 疗效评估标准依据中国成人AML诊疗指南［3］。（4）随访。采用病历和电话联系方式进行随访；随访日期截至2021 年8 月25 日；生存期定义为从t-AML诊断当月到死亡当月或截止随访当月。

2 结 果

2.1 白血病临床资料 8 例患者中男3 例，女5 例，中位发生t-AML 年龄为55岁（48～64岁）；按法-美-英协作组（FAB）分型：1 例M0，1 例M2，1 例M3，3 例M4 和2 例M5；按美国国立综合癌症网络（NCCN）预后分层，2 例低危组，1 例中危组和5 例高危组；其中5 例患者年龄≥55 岁，3 例患者年龄＜55 岁，6 例合并实体肿瘤复发转移未能治愈，无法行异基因造血干细胞移植术（allo-HSCT），另1 例患者为预后良好的M2，故未行allo-HSCT；另1 例患者为初诊急性早幼粒细胞白血病（APL），诊断当天因脑出血死亡。

2.2 实体肿瘤临床资料 8 例患者中，实体肿瘤包括4 例结直肠癌、2 例乳腺癌、1 例卵巢癌和1 例宫颈癌。1 例结直肠癌分期为ⅢC 期，余3例结直肠癌均为ⅣA 期；2例乳腺癌中1 例分期为ⅡB 期，另外1 例为ⅢA 期；1 例卵巢癌分期为ⅣC 期；1 例宫颈癌分期为ⅢB 期。诊断实体肿瘤和t-AML中位时间间隔为30个月（8～132个月）。在2例无复发乳腺癌患者中为120～132 个月，在1 例卵巢癌复发患者中为60 个月，在1 例晚期宫颈癌患者中为6 个月，在4 例肠癌患者中中位数为22个月（8～36个月）。

2.3 染色体核型异常，融合基因和基因突变检测情况 8 例患者均检测染色体核型分析，共检出4 例预后不良复杂核型，其中包括亚二倍体，-5，-7，+8，-11，+22 等染色体核型，2 例预后良好染色体核型为t（8；21）和t（15；17），2例为正常染色体核型。8例患者中有7例患者行二代测序检测AML 预后基因，共检出11 种突变基因，其中1 种CEBPA 为预后良好基因突变，其余10种包括TP53、ASXL1、FLT3-ITD、IDH2、RUNX1、TET2、DNMT3A 等为预后不良基因突变。

2.4 治疗情况 8例患者中1例M3患者在诊断明确口服维甲酸1 d 后突发颅内出血死亡；4 例患者在AML 诊断明确后放弃治疗，其中3 例患者同时为实体恶性肿瘤全身广泛转移，1 例患者因为家庭经济原因放弃治疗；1 例患者在应用1 程D+CAG 方案诱导缓解化疗后出现进展，改为伊达比星+阿糖胞苷（IA）方案诱导缓解化疗后死亡；1 例患者在应用1程IA方案诱导缓解后达到部分缓解后放弃治疗；1例预后良好的AML 伴RUNX1/RUNX1T1 合并CEBPA 阳性患者在IA 方案诱导缓解后达到完全缓解，中大剂量阿糖胞苷方案巩固化疗后持续分子学完全缓解。8 例患者在实体肿瘤诊断明确后手术+化疗+放疗治疗者2例，手术+化疗治疗者5例，化疗+放疗者1例，无单独行化疗或放疗治疗者。见表1、2。

表1 8例实体恶性肿瘤患者临床资料和治疗情况

2.5 疗效及生存情况 8 例患者中4 例死于原发病，1 例死于治疗相关并发症，1 例病情进展，1 例病情稳定，巩固治疗中，1 例治疗结束完全缓解随访中。诊断t-AML 后中位生存期为3个月（0.03～10个月）。

3 讨 论

实体恶性肿瘤放化疗后发生AML 不多见，胃肠道恶性肿瘤合并t-AML 更是罕见，恶性肿瘤患者多次放化疗后若出现血象改变如血小板持续重度减低合并白细胞升高或正常，或者出现全血细胞减少，可行骨髓活检或穿刺，同时完善流式细胞术、细胞遗传学、分子生物学和二代测序行预后相关基因突变检测可明确诊断AML 分型和预后分层，评估患者生存。研究显示，t-AML 因化疗药物和放疗累积毒性往往产生多种染色体核型异常和基因突变，预后差，完全缓解率低，生存期短［4-6］。本研究中t-AML 患者62.5%为预后高危组，存在复杂染色体核型异常和多种预后不良基因突变，原发实体肿瘤多数处于稳定至进展状态，应用一线诱导缓解化疗方案如IA（伊达比星8～12 mg/m2d1～3，阿糖胞苷100 mg/m2d1～7）后低中危组患者AML可达到完全缓解，但高危组患者无法达到完全缓解状态，同时因实体恶性肿瘤未治愈无法进行allo-HSCT，预后很差，生存期明显缩短，高危患者中位生存期仅有2个月，与文献报道基本一致。

t-AML 的发病机制尚未明确，研究显示，实体恶性肿瘤患者接受放化疗发生AML 可能与机体免疫功能低下、易感体质、遗传因素、年龄和环境因素等有关。实体恶性肿瘤患者的先天性和获得性免疫反应都受到严重破坏［7］，NK 细胞和T细胞存在免疫缺陷［8］，对第二肿瘤细胞监控杀伤效力大大减弱，为肿瘤细胞逃脱、增殖提供有利条件。另外实体瘤合并AML 的发生发展可能与机体对放疗或某些化疗药物敏感密切相关［9］。比如烷化剂中的烷化基团直接与DNA 结合，导致DNA 功能缺损和结构改变，具有致癌、致畸、致突变的不良反应；DNA 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂可使细胞内DNA双键断裂积累而触发细胞死亡，导致11q23MLL 基因重排，从而发生骨髓增生异常综合征（MDS）甚至AML［10］。还有研究显示，患者染色体核型异常和基因突变数随着年龄增大而增多，且与生存期和预后密切相关［11-12］。本研究中t-AML 多数年龄大，存在复杂染色体核型异常和多种预后不良基因突变，但实体瘤和t-AML 的发生发展是否与患者自身染色体核型异常和基因突变有相关性尚待进一步研究证实，随着新一代高通量测序技术在临床应用的普及和费用的下降，期望在白血病和实体肿瘤患者中进行更深层次的分子机制的研究。

表2 8例原发实体恶性肿瘤治疗相关性急性髓系白血病患者的临床资料

实体恶性肿瘤合并AML 患者的治疗目前没有标准方案，因AML 病情进展快，血象异常危险度高，无法进行实体恶性肿瘤的治疗，故应首先侧重治疗AML，但AML 化疗治疗是否能同时治疗实体肿瘤，或者对实体肿瘤的治疗有影响，甚至能否同时应用抗白血病和抗实体肿瘤化学治疗等，目前仍无法确定，需进一步扩大病例数探讨。因目前国内外实体恶性肿瘤合并t-AML 病例数少，实体恶性肿瘤类型多样，预后差别大，故未进行生存分析统计。若实体恶性肿瘤处于无复发状态，AML 积极化疗和顺利进行allo-HSCT，可延长这类患者的生存期。但本研究高危组患者往往实体恶性肿瘤处于未治愈状态，t-AML 经积极诱导缓解化疗无法达到完全缓解，中位总生存期仅为2 个月，新型抗白血病化疗方案如分子靶向药物B细胞淋巴瘤2抑制剂、免疫治疗等的疗效尚待临床试验进一步研究。

综上所述，原发实体恶性肿瘤合并AML 临床少见，患者的诊断时间、分型、预后分层、治疗和生存差异较大，原发实体恶性肿瘤治疗后仍需对患者定期监测血常规及影像学变化，若恶性肿瘤患者随访过程中出现不能用恶性肿瘤或放化疗后骨髓抑制解释的临床表现、体征和血象变化，要尽可能完善骨髓相关检查，尽早明确诊断，是否合并其他血液系统疾病或肿瘤，以免延误最佳治疗时机。