膀胱热灌注化疗中导尿管型号的选择

李靖 王斌 陈彦飞 陈文健 张震

1 广州医科大学附属肿瘤医院泌尿外科 510095；2 广州保瑞医疗技术有限公司 510663

膀胱热灌注化疗（HIVEC）是减少中高危膀胱非肌层尿路上皮癌（NMIBC）患者膀胱肿瘤电切术（TURBT）后复发的一种有效治疗，目前已被欧洲泌尿外科（EAU）指南及国内膀胱灌注治疗专家共识所推荐［1-2］。与国外采用射频加热（RITE）原理的膀胱热灌注系统不同，国内常采用热传导热疗（CHT）原理的膀胱热灌注系统，该系统具有温控准确，灌注并发症少，且不需要价格昂贵的带射频探针的特制导尿管，仅采用临床上常用的普通三腔导尿管即可建立循环并进行灌注治疗。导尿管型号不同，其对应的主管出管流速不同，如果出管流速过大，则无法维持HIVEC 中的膀胱充盈，如果出管流速过小，则不利于液体回流，导致膀胱内过度充盈，则无法持续进行循环灌注，有研究者认为＜18Fr的三腔导尿管是不被推荐的［3］。目前，关于HIVEC 中导尿管型号如何选择的研究仍为空白，我们拟采用本中心的研究数据，对该问题进行探讨，以期为临床治疗决策的制定与优化提供支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2016 年9 月至2020 年9 月于广州医科大学附属肿瘤医院行HIVEC治疗分别留置16Fr、18Fr、20Fr 三腔导尿管患者为研究对象，排除明确因TURBT 术后血块或组织碎片反复阻塞尿管者、不稳定性膀胱者或无法查询到导尿管具体材质、型号或膀胱灌注流速者以及非手术床进行的灌注患者，共42 例纳入本次研究中。其中男33例，女9例，平均年龄65岁。根据导尿管的材质与型号进行分组（乳胶管为湛江事达实业有限公司生产，硅胶管为大连库利艾特医疗制品有限公司生产），18Fr 三腔乳胶尿管14 例，18Fr 三腔硅胶尿管10 例，20Fr 三腔乳胶尿管4 例，20Fr 三腔硅胶尿管3 例，因尿道狭窄或膀胱肿瘤电切术后即留置16Fr三腔导尿管而行HIVEC的病例数为11例，其中乳胶管6例、硅胶尿管5例。

1.2 治疗方法 所有患者均按要求进行HIVEC，灌注药液为丝裂霉素、表柔比星或间歇性无菌水灌注，灌注温度设定为45 ℃，灌注时间为1 h，诱导灌注为每周1 次，进行4～6 次，灌注后常规行膀胱镜检查随访。HIVEC 治疗过程均由BR-TRG-Ⅰ或Ⅱ型体腔热灌注治疗仪及其管道连接不同材质及型号的导尿管完成，以患者能否按常规要求完成灌注流速为150 ml/min的膀胱热灌注治疗为评判标准。

1.3 导尿管体外流速测量 为测量不同型号导尿管主管腔流速，我们依据相关医药行业标准及国标的规范化试验方法［4-5］，设计并建造一个能提供不同高度静压的流量试验装置（图1）。该装置的静水头高度在0～100 cm 内任意可调，通过调节静水头的高度来形成不同的液面高度差。同一液位高度差下，测试导管的内径越大，流量越大；而同一内径下，液位高度差越大，流量也越大。根据标准要求，导尿管测量时为水平放置，整个系统中导尿管的内径最小，因而导尿管对水流的阻力最大，因此所测试的流量为导尿管的流量（图2）。测试时通过卡尺定位导尿管出水口的高度，通过测量导尿管单位时间的出水体积来计算导尿管主管流速。本次测量所用工具的精度均由第三方机构进行校准并出具检验报告。

图1 不同高度静压的流量试验装置

图2 导尿管的流量试验装置原理图

1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS 19.0 软件进行分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，数据比较分别采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

在HIVEC 治疗中，手术室或灌注室的手术床上缘平面与液袋下缘平面高度差为32 cm，常规设定膀胱灌注流速为150 ml/min并进行循环灌注，以患者是否需术中更换更大型号的导尿管、长时间降低灌注流速或开放短路循环为判断标准。其中留置18Fr 及20Fr 乳胶或硅胶三腔导尿管者及5 例16Fr三腔硅胶导尿管者均可按常规完成灌注，6 例16Fr三腔乳胶导尿管的患者均无法顺利完成常规灌注。

采用测量仪分别对型号为16Fr、18Fr、20Fr 的乳胶及硅胶三腔导尿管进行主管流速测定，测量液体为无菌水，室温下0～100 cm 的高度差范围内以10 cm 为间距，在每个高度差对不同型号及材质导尿管的主管流速进行独立测量5次，发现乳胶三腔导尿管的主管流速均明显低于同型号的硅胶导尿管，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。具体见表1。

表1 各高度差所对应不同型号及材质的三腔导尿管主管出管流速（ml/min，±s）

表1 各高度差所对应不同型号及材质的三腔导尿管主管出管流速（ml/min，±s）

注：16Fr、18Fr、20Fr各组配对分组t检验，均P＜0.05

3 讨 论

根据2018 年发布的流行病学调查报告，在我国，膀胱癌是泌尿生殖系统各类肿瘤中发病率最高的，男性和女性的发病率分别为8.65 和2.62/100 000［6］。膀胱癌中约75%为NMIBC［7］。对于中高危的NMIBC 患者，为减少膀胱肿瘤的复发概率，TURBT 术后需进行辅助性膀胱内灌注治疗［8］。目前，卡介苗（BCG）被广泛认为是一线的膀胱灌注药物，但在国内BCG 短缺且价格昂贵，并且BCG 的不良反应发生率高，严重时可发生全身毒性反应及过敏反应。其主要不良反应包括膀胱刺激症状、血尿、全身流感样症状，少见的不良反应包括结核性败血症、前列腺炎、附睾或睾丸炎等［9］。在国外，BCG 同然短缺，如美国也仅有一家供应商提供BCG，导致很多中低危的膀胱癌患者无法获得或无法足量获得BCG 的治疗［10］。因此，我们迫切需要发展其可替代的疗法。新近出版的欧洲泌尿外科指南中指出，对于中高危的NMIBC 患者，HIVEC 提高了药物的有效性，减少了该部分患者的复发率，而对于既往BCG 治疗失败且不合并有原位癌（CIS）的NMIBC患者仍有疗效［1］。

目前，国外研究时间最久并报道最多的热灌注系统为荷兰的RITE。关于该系统的文献最早可追溯于1995年［11］。RITE 热灌注系统需通过特制的18/20Fr 带射频探针的三腔导尿管插入膀胱，通过设备释放频率为915 MHz 的微波来加热膀胱内的药液。该系统的疗效已被多篇文献证实并被EAU 指南所引用［12-14］。然而，该系统也有其固有的缺点。（1）一次性使用的带射频探针及温度感受器的特制导尿管价格十分昂贵［15］；（2）需要娴熟的经验技术才能确保导尿管留置到位［16］；（3）直接的微波辐射导致膀胱内黏膜受热不均，局部过高的温度容易灼伤黏膜，局部的温度不足，则降低疗效［17］；（4）灌注治疗中途需重新更换灌注药液，加大了护理负担并增加了药物渗漏的风险［18］。针对以上不足，近年来CHT 原理的热灌注系统已逐步进入临床，国外的此类设备为英国的Combat Bladder Recirculating System（BRS）和以色列的Unithermia，国内的同类设备为保瑞的BR-TRG 体腔热灌注治疗仪，也是国内进行HIVEC 使用最多的设备。此类设备利用热传导原理将药液进行体外加热，通过普通的三腔导尿管注入膀胱并建立灌注循环，具有温控精确、费用便宜、膀胱内温度分布均匀、不良反应少等特点，尤其对位于膀胱顶壁的肿瘤更有优势［19］。国外的HIVEC 设备所采用的导尿管型号均有明确说明，如Combat BRS 在循环灌注时采用16Fr 三腔导尿管，而Unithermia 则采用18Fr 三腔导尿管［18］，而国内应用最广泛的BR-TRG 系统的相关研究对导尿管型号如何选择却未有说明。不同型号的导尿管所对应的主管流速不同，这对于能否建立持续的循环灌注或维持膀胱内充盈程度进而影响疗效至关重要［20］。

普通体腔热灌注机的回流动力来源于膀胱内液体平面与药袋内液体平面的高度差所产生的虹吸效应，高度差越大，虹吸效应越强。灌注时，膀胱进液是靠蠕动泵的动力产生的灌注流量，灌注流量大于回流流量时，则膀胱灌注量增加，当灌注流量与回流流量相同时，可维持膀胱内一定的充盈量。在临床实际工作中，采用16Fr 乳胶三腔导尿管进行HIVEC 时，患者因膀胱内过度充盈产生强烈的尿急感而无法耐受持续的循环灌注，即使平卧于高度较高的手术床上也无法进行。我们的研究发现，乳胶三腔导尿管的主管流速均明显低于同型号的硅胶导尿管，尤其16Fr 乳胶三腔导尿管，在普通治疗床与液平面常规的高度差范围下（20～40 cm），其主管流出速度小于普通热灌注机所采用的常规灌注流速150 ml/min，无法满足持续循环灌注的条件。如果增加治疗床的高度加大虹吸作用，不但会增加患者跌落的风险，且在临床工作中也难以实现大幅度的调节，而如果将灌注流速降至过低（＜80 ml/min）不但会减少对肿瘤组织的冲刷作用，而且导管会因周围环境温度的影响过大，导致输送至膀胱内药液无法达到设备所设定的温度而影响疗效。硅胶导尿管在材料的顺应性、组织相容性、管内进出口的内径均优于普通乳胶导尿管，材料相对透明，便于观察，虽然16Fr硅胶三腔导尿管在主管流速方面初步满足循环灌注条件，但考虑膀胱癌老年患者居多，其尿道括约肌相对松弛，插入较细的导尿管容易引起尿管外药液渗漏，且HIVEC 仅短暂留置导尿管，不会长期影响患者的生命质量，所以我们认为对于少数尿道狭窄患者可采用16Fr硅胶三腔导尿管进行循环灌注，而对于绝大部分患者进行HIVEC 时留置18/20Fr三腔导尿管为宜。膀胱内的充盈量除了可以通过热灌注流出管道上的流速调节阀来实现膀胱内的出入液体平衡，我们还可以根据患者所留置的尿管型号与材质初步判断主管流出速度，从而调整并设定灌注流速，提高患者在HIVEC时的生命质量。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。