内皮素-1对儿童重症手足口病合并神经源性肺水肿的临床意义

单照茜 宋春兰 郭彩丽 李婉莹 崔君浩

郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院郑州儿童医院急重症医学科 450003

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）是由肠道病毒感染引起的急性传染病，多流行于亚洲地区［1-3］。其主要表现为发热、口腔黏膜疱疹及手、足、臀部位出现斑丘疹或疱疹，部分重症患者可导致严重神经系统损害、神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE）、肺出血、心肺衰竭，甚至死亡等［1］。其中NPE 是指在除呼吸循环等原发病的基础上，由中枢神经系统病变所致的急性非心源性肺水肿，病死率极高［4］。目前HFMD 合并NPE 的发病机制尚不明确，有研究认为发生NPE 的重要机制可能为内皮素-1（endothelin-1，ET-1）引起的白细胞在肺内潴留、坏死、崩解而导致的炎性损伤过程［5］。近年来，关于ET-1 对重症HFMD 合并NPE 的研究已逐渐成为热点，但多以检测血清ET-1水平为主［6-7］，对脑脊液ET-1水平检测相对较少，因此在本研究通过联合测定重症HFMD 患儿脑脊液和血清ET-1 的浓度，探讨ET-1 在重症HFMD 合并NPE 患儿中的临床意义，为临床疾病诊断及治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 随机选取2019 年1 月至2020 年11 月于河南省儿童医院住院治疗的126 例HFMD 患儿。（1）HFMD 入组标准：①HFMD 诊断标准参照卫生部《手足口病诊疗指南（2018 年版）》［8］；②普通型，即仅表现为发热，手、足、口臀部出现皮疹或疱疹；③重症型表现为在发病的第1～5天出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等多系统受累。（2）NPE 入组标准：排除心、肺的原发病，由中枢神经系统损害所致的呼吸急促、咳粉红色或血性泡沫痰、双肺可闻及湿啰音，胸片可见斑片状渗出影（除外肺部炎性改变）。根据病情严重程度分为普通组57 例、重症无NPE 组41例、重症合并NPE 组28例。随机选取同期门诊健康体检儿童30例为对照组。

1.2 检测方法 所有患儿均于入院当天或就诊当天晨起空腹抽取静脉血4 ml，立即送检，充分摇匀后即刻离心，3 000 r/min，离心半径6 cm，离心15 min，取上清液用于实验检测。重症HFMD 患儿于入院当天行腰椎穿刺术，收集脑脊液2 ml 即刻离心，2 500 r/min，离心半径6 cm，离心15 min，取上清液用于实验检测。所有标本统一采用酶联免疫双抗夹心法检测ET-1水平，试剂盒来源于解放军总医院东亚免疫研究所，由专业技术人员严格按照说明书操作。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布，采用（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用F检验；计数资料以例表示，采用χ2检验，诊断价值判断采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）进行对比曲线下面积（area under the curve，AUC），P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 4 组儿童各组间在年龄、性别方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），普通组、重症无NPE组、重症合并NPE 组各组间在病程方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 4组儿童一般情况的比较结果

2.2 血清、脑脊液ET-1 水平比较 对照组、普通组、重症无NPE 组、重症合并NPE 组血清ET-1 浓度分别为（6.64±2.52）ng/L、（18.87±3.78）ng/L、（44.54±8.06）ng/L 和（55.79±10.33）ng/L，重症合并NPE 组与其余三组两两比较差异均有统计学意义（t＝-25.33、-23.89、-7.48，均P＜0.01）。重症合并NPE 组和重症无NPE 组脑脊液ET-1 浓度分别为（40.20±8.56）ng/L 和（27.21±3.66）ng/L，两者比较差异有统计学意义（t＝-8.66，P＜0.01）。

2.3 血清和脑脊液ET-1 对重症HFMD 合并NPE 的诊断效能 血清和脑脊液ET-1 对重症HFMD 合并NPE 的诊断效能显示，脑脊液ET-1 AUC＝0.916（95%CI：0.842～0.991），血清ET-1 AUC＝0.804（95%CI：0.693～0.915），诊断效能较高。当血清ET-1 值为49.65 ng/L 时灵敏度为78.6%、特异度为80.5%，为最佳界值。当脑脊液ET-1 值为33.57 ng/L 时，灵敏度为78.6%、特异度为97.6%，为最佳界值，如图1。

3 讨 论

HFMD 多由肠道病毒感染引起，5 岁以下儿童多见，主要致病血清型为柯萨奇病毒A16、肠道病毒71型、埃可病毒部分血清型等。大多数于1 周内痊愈，不遗留后遗症。少数患病后迅速累及神经系统，出现继发于脑干脑炎的急性肺水肿，称之为NPE，其是重症HFMD 的重要致死原因［9］，但其早期症状不典型，可仅表现为心率增快、血压升高等，诊断难度大。待患儿突然出现呼吸急促、粉红色或血性泡沫痰、非对称性肺水肿和肺出血时，救治难度大，预后差。重症HFMD 致NPE 发病机制尚不明确，可能是多种因素共同作用的结果。目前多认为与交感神经异常兴奋、NPE 触发区激活、免疫损伤与全身炎性反应激活有关［10］。

ET-1 由脑血管内皮细胞、呼吸道上皮细胞分泌，是目前所知最强烈且持久的缩血管多肽，可刺激机体大量炎症介质释放［11］。高浓度的ET-1 可诱导全身性高压和肺动脉高压，使毛细血管静水压大幅度升高［12］。肺组织是ET-1灭活的主要场所，肺组织局部大量的ET-1对血管内皮细胞造成损失，导致血管通透性增高，大量炎性细胞直接进入肺实质，同时抑制肺泡分泌物的清除，增加细胞膜的通透性，进而造成肺水肿［13］。本研究显示，重症HFMD 合并NPE 组患儿血清和脑脊液ET-1 水平明显升高，与其他3 组对比差异有统计学意义，与最近一篇研究EV71 致NPE 患儿脑脊液ET-1 明显增加的结论相一致［14］，同时本研究对血清及脑脊液ET-1 诊断实验ROC 分析显示，血清ET-1 的AUC＝0.804（95%CI：0.693～0.915），脑脊液ET-1 的AUC＝0.916（95%CI：0.842～0.991），诊断效能较高，因此推测ET-1 或可成为预测重症HFMD 合并NPE 的一重要生物标志物。

综上所述，重症HFMD 患儿血清和脑脊液ET-1 水平明显升高，因此检测患儿血清及脑脊液ET-1 水平对重症HFMD，尤其重症HFMD 合并NPE 的诊断有较高的参考价值，对重症HFMD 合并NPE 患儿做到早识别，及时治疗，减少病死率，改善预后。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。