血浆肝素结合蛋白对足月胎膜早破伴发急性绒毛膜羊膜炎的预测效能

王一枭，贾瑞喆，赵亭亭，范裕如，丁虹娟

南京医科大学附属妇产医院南京市妇幼保健院产科，南京 210000

急性绒毛膜羊膜炎是一种因胎盘、脐带或绒毛膜、羊膜受细菌直接侵入进而导致的炎性疾病，其主要病理特征是由急性粒细胞浸润母体绒毛膜、蜕膜或胎儿组织绒毛膜、脐带等引起，进而引起母儿感染、胎膜早破以及早产等不良结局［1-2］。目前，对绒毛膜羊膜炎的预测仍没有可靠的临床和实验室指标，病理学诊断作为急性绒毛膜羊膜炎的金标准，只能在分娩后进行，对病情的进展与控制并无作用［2-3］。除临床诊断和病理诊断方法外，目前临床上传统的血清生物指标如白细胞总数、中性粒细胞数、C反应蛋白等对感染的诊断较为可靠，但对急性绒毛膜羊膜炎的产妇分娩前的诊断与治疗提供的帮助较为局限，更加准确的诊断指标有待发现与验证［4-7］。肝素结合蛋白是一种由激活的中性粒细胞嗜天青颗粒释放的可以激活单核细胞和巨噬细胞同源丝氨酸蛋白酶，具有多种生物学功能［8-10］。已有研究表明，肝素结合蛋白可辅助疾病诊断，如呼吸循环衰竭、严重脓毒症、儿童尿路感染、细菌性皮肤感染、急性细菌性脑膜炎等［11-14］。本研究通过检测足月胎膜早破伴发急性绒毛膜羊膜炎血浆肝素结合蛋白，并分析其对足月胎膜早破伴发急性绒毛膜羊膜炎的预测效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年10月—2021年2月南京医科大学附属妇产医院收治的足月胎膜早破患者147例，年龄23～40岁；破水总时长（17.93±15.84）h；破水孕周（39.65±1.06）周；剖宫产率为21.09%（31/147）。排除标准：①人工破膜；②发生胎膜早破时胎儿未足月；③双胎妊娠；④患有严重的基础病；⑤血液采集时距分娩超过12 h；⑥临床资料不全。本研究经南京市妇幼保健院医学伦理委员会审查通过（审批号：2021KY012）。147例足月胎膜早破孕妇依据胎盘病理检查分为急性绒毛膜羊膜炎组（观察组，123例）和非急性绒毛膜羊膜炎组（对照组，23例），两组一般资料无统计学差异，具有可比性。

1.2 血浆肝素结合蛋白检测 孕妇发生胎膜早破后，于分娩前12 h内收集受检者2 mL外周静脉血，放置于抗凝管中，收集血浆后在室温下使用免疫分析仪检测血浆肝素结合蛋白（检测范围5.90～300.00 ng/mL），同时由我院检验科完成对孕妇静脉血中白细胞总数、中性粒细胞数、中性粒细胞比、C反应蛋白和降钙素原的测定。

1.3 统计学方法 采用SPSS23.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验；通过受试者工作曲线（ROC）评估各指标对足月胎膜早破伴发急性绒毛膜羊膜炎的价值，计算各指标曲线下面积（AUC），分析最佳截断值及其相应的灵敏度和特异度；通过Lo‐gistic回归模型预测各感染指标与肝素结合蛋白生成的新变量对急性绒毛膜羊膜炎的响应概率并绘制ROC，分析各指标与肝素结合蛋白联合后预测绒毛膜羊膜炎的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血浆肝素结合蛋白、白细胞总数、中性粒细胞数、C反应蛋白、中性粒细胞比率、降钙素原比较 肝素结合蛋白、白细胞总数、中性粒细胞数、C反应蛋白、中性粒细胞比率、降钙素原比较见表1。

表1 两组血浆肝素结合蛋白、白细胞总数、中性粒细胞数、中性粒细胞比率、C反应蛋白、降钙素原比较（±s）

表1 两组血浆肝素结合蛋白、白细胞总数、中性粒细胞数、中性粒细胞比率、C反应蛋白、降钙素原比较（±s）

注：与对照组比较，*P<0.05。

组别观察组对照组n 124 23肝素结合蛋白（ng/mL）66.62±90.15*24.50±37.95白细胞总数（×109）15.47±3.13 15.06±3.37中性粒细胞数（×109）13.62±3.06 12.98±3.38中性粒细胞比率（%）87.69±4.05*85.50±5.83 C反应蛋白（mg/L）18.92±20.73 12.78±17.08降钙素原（ng/mL）0.08±0.19 0.05±0.02

2.2 血浆肝素结合蛋白单独检测对急性绒毛膜羊膜炎的预测作用 将肝素结合蛋白、白细胞总数、中性粒细胞数、中性粒细胞比率、C反应蛋白以及降钙素原的检测值纳入ROC，各指标最佳截断值为12.22 ng/mL、14.06×109/L、12.89×109/L、90.25%、18.23 mg/L、0.042 ng/mL，相应的曲线下面积（AUC）为0.72、0.55、0.56、0.60、0.62、0.63，其诊断急性绒毛膜羊膜炎的灵敏度为81.50%、71.80%、60.50%、27.40%、37.10%、56.50%，特异度为69.60%、56.50%、65.20%、91.30%、87.00%、69.60%，仅肝素结合蛋白的AUC具有统计学意义（P<0.05），详见图1。

图1 各指标对急性绒毛膜羊膜炎预测作用的ROC

2.3 血浆肝素结合蛋白联合检测对急性绒毛膜羊膜炎的预测作用 素结合蛋白分别联合白细胞总数、中性粒细胞数、中性粒细胞比率、C反应蛋白诊断急性绒毛膜羊膜炎的灵敏度分别为81.50%、81.50%、87.10%、88.70%，特 异 度 为69.60%、69.60%、65.30%、65.20%，联合诊断效能仅与中性粒细胞（约登指数=0.52）和C反应蛋白（约登指数=0.54）联合时有少量提高，详见图2。

图2 肝素结合蛋白联合各感染指标对急性绒毛膜羊膜炎预测作用的ROC

3 讨论

急性绒毛膜羊膜炎作为胎膜早破患者胎盘病理报告中最常见的诊断结果，通常被认为是羊膜内感染或羊水感染综合征的表现，急性绒毛膜羊膜炎可引起胎膜成熟障碍，胎膜张力及稳定性差，各组织细胞凋亡，最终诱发胎膜早破，因而胎膜早破是绒毛膜羊膜炎重要的临床症状之一［15-16］。目前，临床疑诊绒毛膜羊膜炎主要依靠母体温度≥38.0℃且以下条件满足一项，即心率≥100次/分、白细胞总数≥15×109/L、胎心率>160次/分、子宫局部压痛以及阴道分泌物异味，然而这些临床征象的改变通常较晚，当这指标发生改变时多已对母婴产生了严重的损害，且诊断效能并不高。传统感染指标对提示感染虽然具有较高的灵敏度，但这些指标在诊断急性绒毛膜羊膜炎时效价均较低［4-7］，因此，新的诊断诊断指标亟待探究。肝素结合蛋白这一由中性粒细胞分泌的与感染相关的蛋白，是中性粒细胞分泌囊泡分泌到环境中的颗粒蛋白，几乎完全排入细胞外环境中，其在炎症反应中具有重要作用［17］。肝素结合蛋白分泌后，激活沿内皮细胞滚动的单核细胞，引起单核细胞停滞，单核细胞黏附后将跨内皮运动并定向迁移到损伤部位，肝素结合蛋白促炎作用主要是激活单核细胞，这一机制在抗菌作用中发挥重要作用，是一种潜在的具有诊断性能的生物标志物［18-19］。研究［20］发现，观察组发生胎膜早破的孕周显著高于对照组，这可能与胎盘成熟度相关，随着孕周的增加，胎盘成熟度增加，胎盘储备能力下降，抗感染能力下降，发生急性绒毛膜羊膜炎的风险升高。肝素结合蛋白相较于其余感染指标，在用于辅助诊断急性绒毛膜羊膜炎时虽特异度不足，但其预测效能更高。肝素结合蛋白作为一种可以激活单核细胞和巨噬细胞，对抗菌、趋化及调节炎症反应作用较为显著的颗粒蛋白，可导致血管泄漏并促进白细胞从血管中迁移到感染部位，在用于反映感染与炎症更具优势。本研究显示，肝素结合蛋白单独检测预测足月胎膜早破伴发急性绒毛膜羊膜炎的效能高于其他指标，仅与中性粒细胞和C反应蛋白联合时有少量提高。

急性绒毛膜羊膜炎既可发生于胎膜早破之前，也可由母体生殖道病原微生物逆行感染引起，刺激局部产生炎症反应，释放水解酶，使胎膜局部张力下降而破膜。通过肝素结合蛋白预测急性绒毛膜羊膜炎对指导临床判断足月胎膜早破患者是否伴发急性绒毛膜羊膜炎具有极大提示作用，便于指导足月胎膜早破孕妇抗生素的使用时机与终止妊娠时机的把握。肝素结合蛋白对足月胎膜自破患者发生绒毛膜羊膜炎的预测价值虽远不及一些其他疾病中广为人知的经典指标，但目前临床常用指标的诊断效能较差，相比之下其诊断效能是值得肯定的，对临床早发现、早治疗绒毛膜羊膜炎或许是一个良好的参照指标。但是，研究中亦存在一些问题：①研究样本有限，研究结果可能具有一定的偶然性；②研究中不可控变量较多，例如部分孕妇在医院破水，部分孕妇入院时已破水，而血液样本采集的时间对结果的影响无法排除；③病理结果提示急性绒毛膜羊膜炎的病例中未区分无菌性炎症和细菌感染引起的急性绒毛膜羊膜炎等。

总之，肝素结合蛋白对足月胎膜早破伴发急性绒毛膜羊膜炎有预测价值，联合中性粒细胞、C反应蛋白具有更高的预测效能。