贵阳市7043例结核病患者发生抗结核药物性肝损伤的危险因素分析

陈静 赵鹏

抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI)是指在抗结核治疗过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程[1]。据相关文献报道，其发生率约为2%～28%[2-4]。ATB-DILI的发生将会造成结核病患者阴转率低、结核病灶恶化占比高、治疗成功率低[5]、治疗中断或失败、诱导耐药产生，甚至导致患者急性肝功能衰竭而死亡，病死率可达27.3%[6]。目前，针对ATB-DILI危险因素的研究多是小样本，且贵州省也尚未见相关报道。鉴于此，笔者对7043例结核病患者中发生ATB-DILI的患者临床资料进行分析，为早期识别结核病高危人群及其相关危险因素，减少ATB-DILI发生，制定合理抗结核治疗方案，提高结核病治愈率提供数据参考，并为贵州省ATB-DILI防治提供依据。

资料和方法

1.一般资料：回顾性收集2014年1月至2016年12月贵阳市公共卫生救治中心收治的7043例结核病患者临床资料，对患者的年龄、性别、饮酒(酗酒)、营养状况、并发基础肝病、使用保肝药物等资料进行病例对照分析。其中，男性4254例(60.40%)，女性2789例(39.60%)，年龄范围为3个月至93岁，中位年龄为38(22，56)岁；≥60岁1412例(20.05%)，<60岁5631例(79.95%)。

2.入组标准：所有纳入患者均符合《WS 288—2008 肺结核诊断标准》[7]和《WS 196—2001 结核病分类》[8]，均接受抗结核药物治疗且治疗期间随访资料完整。并对脂肪肝、病毒性肝炎、酒精性肝炎及自身免疫性肝炎等所引起的肝功能异常者予以剔除。

3.相关定义：(1)年龄：以60岁为分界点，分为<60岁和≥60岁。(2)饮酒史：分为现在饮酒(每周饮酒4 d或更多，持续时间至少1年，并且曾在过去1年中持续饮酒)、曾经饮酒(每周饮酒4 d或更多，持续时间至少1年，但在研究之前已经停止饮酒)和从不饮酒(既不是现在饮酒，也不是曾经饮酒)[9]及酗酒(乙醇测量女性≥20 g/d，男性≥40 g/d，5年以上)。(3)营养不良：体质量指数(BMI)<18.5和血浆白蛋白(ALB)≤35 g/L。(4)并发基础肝病：并发乙型和丙型病毒性肝炎等慢性肝病。

4.ATB-DILI诊断标准：参照《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》[1]标准，即丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3倍正常值上限(ULN)和(或)总胆红素(TBIL)≥2倍ULN；或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和TBIL同时升高，且至少一项≥2倍ULN。并根据患者住院病史、是否服用抗结核药物，排除其他原因所致肝功能损伤，结合RUCAM(Roussel Uclaf Causali Assessment Method)量表判断因果关系，将RUCAM评分≥3分判断为ATB-DILI。

5.统计学处理：采用SPSS 26.0软件进行统计分析，非正态分布的计量资料采用“中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]”表示，两样本的比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用“例，构成比/率(%)”表示，两组间的比较采用χ2检验；采用二分类多因素logistic 回归分析患者发生ATB-DILI的危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.发生ATB-DILI患者情况：7043例结核病患者经抗结核药物治疗后中，发生ATB-DILI的患者319例(ATB-DILI组)，发生率为4.53%，其中，男性179例(56.11%)，女性140例(43.89%)，中位年龄37(21，52)岁。未发生ATB-DILI的患者6724例(95.47%，无ATB-DILI组)，中位年龄为38(22，56)岁，两组患者年龄的差异无统计学意义(Z=1.799，P=0.072)。

2.单因素分析：结果显示，年龄、饮酒史、营养不良及并发基础肝病在发生与未发生ATB-DILI的患者中的差异均有统计学意义(P值均<0.05)，而性别、使用护肝药物在两组患者中的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 7043例结核病患者发生抗结核药物性肝损伤的单因素分析

续表1

3.多因素logistic回归分析：将单因素分析中差异有统计学有意义的因素作为自变量，将发生ATB-DILI作为因变量，变量赋值见表2。logistic回归分析显示：≥60岁是发生ATB-DILI的保护因素；女性、现在饮酒、营养不良和并发基础肝病是发生ATB-DILI的危险因素，见表3。

表2 变量赋值表

表3 7043例结核病患者发生抗结核药物性肝损伤的多因素logistic回归分析

讨 论

抗结核药物治疗时间较长，需要多种药物联合使用，且多数药物均需通过肝脏代谢，药物间相互作用导致的ATB-DILI风险增加是不容忽视的临床问题。尽管ATB-DILI是抗结核治疗中比较常见的不良反应，但因DILI的判定标准不同，不同文献对不同种族、社会经济状况以及预防性保肝治疗等报道的发生比例差别较大。例如，欧美国家的发生率较低，英国、西班牙、土耳其和美国分别为4%、3.2%、3.3%和<1%[4, 10]；而亚洲和非洲国家较高，印度和埃塞俄比亚的研究结果分别为3.8%～10.0%[11]和14.9[12]。与本研究ATB-DILI的发生率(4.53%)相比较，可以看出本研究稍高于欧美国家的发生率，处于亚洲和非洲国家的低值，但考虑到这是贵阳市2014—2016年的数据，且这一数据也低于此前我国报道的10.6%～12.9%[13-14]，故笔者认为目前的临床相关数据应该优于本研究，这将给我们下一步的研究提供方向。分析贵阳市ATB-DILI降低的原因，可能与近些年临床医师更关注并重视抗结核药物不良反应，警惕ATB-DILI的发生，谨慎并合理地制定高危人群个体化治疗方案，同时予以预防性保肝治疗以进一步降低ATB-DILI的发生率有关。

有研究报道，高龄是抗结核治疗过程中发生ATB-DILI的危险因素[1]，认为随着年龄的不断增加，机体的生理机能在不断下降，明显影响着药物的药代动力学，使肝脏毒性的风险加大[15]。但本研究中年龄≥60岁的老年患者不是ATB-DILI的危险因素，这可能与≥60岁患者和<60岁患者的例数差别较大，可能对结果造成一定影响有关，也可能是临床医师较为关注高龄患者的ATB-DILI发生情况，在制定化疗方案时非常谨慎，更倾向于选择那些肝毒性较小的药物，例如利福喷丁替换利福平、左氧氟沙星替换吡嗪酰胺，并且根据老年患者不同身体状况，逐一制定个体化抗结核方案；在治疗过程中也密切监测可能出现的药物不良反应，定期监测肝肾功能指标，一旦出现轻微异常则及时处理；加之老年患者的治疗依从性较高，监测管理也容易规范，这些都极大地降低了老年患者的ATB-DILI发生率，这也提示我们，医者的专业水平和责任心，以及患者良好的治疗依从性可以明显降低药物不良反应的发生率。另外，此次收治的患者多集中在60岁以下，可能存在着生活方式不健康、服药和管理依从性不佳的现象，这些均会影响患者的肝脏代谢[16]。

研究结果还显示，女性、现在饮酒、营养不良，以及并发基础肝病均是发生ATB-DILI的危险因素。但目前尚无定论认为性别是ATB-DILI的危险因素。有文献对马格里布的患者进行研究发现，女性相比于男性更易受到ATB-DILI的影响，男性发生ATB-DILI的几率低于女性[16]，与本研究结果一致。这可能与女性患者的药代动力学变化有关，即女性肝微粒体酶水平较低，导致生物转化较慢，更易发生药物肝毒性[17]。但我国学者吴玉华和武谦虎[14]对1949例结核病患者的研究发现，男性发生ATB-DILI的危险性要高于女性，这可能与男性酗酒及家庭社会压力较大等因素有关，并且该研究为检索文献分析，所纳入的人群、地区、诊断标准也不尽相同，也可能会对结果造成影响。

长期饮酒会对肝脏造成沉重的负担，使得肝细胞发生变性、坏死和病变，导致肝脏代谢和解毒能力下降，从而引起药物在肝内蓄积，造成肝脏损伤。因此，饮酒的患者发生ATB-DILI的风险明显高于非饮酒者，而酗酒者发生ATB-DILI的风险是非酗酒者的3倍左右[18]，这些数据虽然稍高于本研究的2.2倍，但考虑与本研究患者包含饮酒者的范围更广有关。

对于营养不良的研究认为，营养不良可能会降低药物代谢酶活性，使得肝脏固有清除率下降，肝抗氧化作用弱化，进一步造成药物在肝脏蓄积，从而引起肝损伤[19]。Naidoo等[20]对南非患者的一项调查显示，低蛋白血症是发生ATB-DILI的独立危险因素。我国的一项研究进一步表明，低白蛋白血症不仅是抗结核治疗过程中的危险因素，其危险程度还是白蛋白正常者的3倍[13]。而印度的一项研究将BMI<18.5定义为营养不良，认为低BMI是发生ATB-DILI的危险因素[21]。本研究将白蛋白≤35 g/L 定义为营养不良，结果显示营养不良者发生ATB-DILI的危险性是正常者的2倍左右。这些均说明营养不良与结核病患者发生ATB-DILI密切相关，治疗过程中，重视营养支持治疗也是结核病患者良好治疗效果的保证。

并发基础肝病的结核病患者抗结核治疗过程中发生ATB-DILI的风险远高于无基础肝病患者，认为与其存在着肝细胞和肝组织的相关损伤，肝药酶活性及机体抵抗力弱化，使其对药物及代谢产物的清除率下降或使血中药物半衰期延长，从而促进ATB-DILI的发生发展有关[22]。但其发生率国内外报告不一。雷建平和邓国防[23]报道，有乙型病毒性肝炎患者的ATB-DILI发生率为58.5%，有基础肝病患者的ATB-DILI发生率为40.4%，远高于无基础肝病患者的12.3%。而Park等[24]认为，慢性肝病患者的ATB-DILI发生率为22%，其中43.8%并发丙型病毒性肝炎的患者出现肝损伤。本研究也再次证明，患者并发基础肝病是治疗过程中发生ATB-DILI的危险因素，且约是未并发基础肝病者的2倍。更多相关文献也报道，当患者并发病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等基础肝病时，均会增加ATB-DILI的发生率，降低治疗效果，影响患者的临床转归结局[25-28]。这些均提示应在抗结核治疗前对患者进行肝功能筛查，对并发基础肝病的结核病患者，应综合评估其结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素等，在密切监测下，选择对肝脏损伤较小的抗结核药物并积极保肝治疗。

目前，临床上对抗结核治疗是否给予预防性保肝药物存在着一定的争议，主要是缺乏循证医学的证据。现在较为一致的观点认为，建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，而对无高危因素的患者给予预防性保肝是否能减少ATB-DILI的发生尚缺乏证据[1]。在本组患者抗结核治疗过程中，48.83%的患者未给予保肝药物，这些患者均为无基础肝病、无长期饮酒史、入院时患者营养状况尚可、肝功能指标无异常的低危人群；而且，本研究的数据也未发现治疗过程中未使用保肝药物与ATB-DILI的发生有相关性。

综上所述，在结核病临床治疗中，应谨慎对女性、现在饮酒、营养不良，以及并发基础肝病等高危人群进行联合抗结核治疗。首先应进行全面的评估，制定适合这些高危人群的抗结核方案，严密监测其肝功能，一旦出现指标异常，应立即根据肝损伤程度考虑是否调整治疗方案或停药，规范使用保肝药物，降低ATB-DILI的发生率。由于本文是建立在贵阳市科技计划项目(筑科合同〔2018〕1—47号)上，纳入了2014—2016年的患者，对研究时效性有一定影响，但该阶段诊治情况稳定，患者例数较多，认为具有一定的代表性。