151例住院学生结核病患者临床特征和治疗转归情况

魏建华 郭涛 高小娜 伍魏 郭蕾

结核病仍是全球严重的公共卫生问题，而学校和学生作为结核病控制的重点场所和重点人群[1]，一直备受关注。学生群体由于其学习强度大、心理负担重、免疫功能下降，极易罹患结核病，又因为学校环境人群密度大、相互密切接触，增加了结核病暴露、感染和发病的概率，造成学校暴发流行或聚集性发病，极大地影响着学生的身心健康和正常的学习生活，具有其特殊性[2]。因此，笔者希望通过对近两年宁夏回族自治区第四人民医院住院的学生结核病患者临床特征、疗效及安全性、延误诊断等情况进行分析，以引起家庭、学校、医疗机构及社会的高度重视，为学校结核病防控工作提供参考依据。

对象和方法

一、 研究对象

采用回顾性研究的方法，搜集2019年1月1日至2020年12月31日入住宁夏回族自治区第四人民医院的151例学生结核病患者临床资料，包括性别、年龄、学生类别(大学生、高中或职高生、初中生、小学生)、既往结核病治疗史、并发疾病、就诊方式(因症就诊和体格检查)、首发症状、胸部影像学检查、结核菌素皮肤试验结果、病原学检查结果、耐药状况、结核病类型，对其进行描述性分析。

二、 研究方法

1.结核病诊断及分类：依据《WS 288—2017肺结核诊断》[3]和《WS 196—2017结核病分类》[4]标准进行。本文学生患者有肺结核和肺外结核，前者包括原发性肺结核、血行播散性肺结核、继发性肺结核、气管支气管结核、结核性胸膜炎；后者包括淋巴结结核、结核性腹膜炎、结核性心包炎、骨关节结核等。

2.并发症诊断：参照《内科疾病诊断标准(2版)》[5]结合痰普通菌培养阳性进行肺部感染诊断；高尿酸血症判定标准[6]为：血尿酸>416 μmol/L(男)，血尿酸>357 μmol/L(女)；轻度贫血判定标准[6]为：91 g/L≤血红蛋白<120 g/L(男)，91 g/L≤血红蛋白<110 g/L(女)；低蛋白血症判定标准为：血清白蛋白<35 g/L。

3.结核菌素皮肤试验及结果判读：硬结平均直径<5 mm 或无反应判为阴性，5～9 mm 判为阳性，10～15 mm判为中度阳性，≥15 mm或局部出现双圈、水泡、坏死及淋巴管炎者判为强阳性。

4.病原学检查：(1)涂片荧光染色镜检：采集患者痰液及胸腔积液等标本进行分枝杆菌浓缩集菌镜检法，结果依据分枝杆菌条数进行判读：阴性(-)：0条/50个视野；阳性：1～9条/50个视野；“+”：10～49条/50个视野；“++”：1～9条/1个视野；“+++”：10～99条/1个视野；“+++”：≥100条/1个视野。报告“++”至少观察50个视野，“+++”及以上的阳性结果至少观察20个视野。(2)分枝杆菌培养：采用酸性改良罗氏培养基进行菌株接种和培养。按照常规方法对送检标本进行前处理，同时接种于改良罗氏培养基与丙酮酸钠培养基中，前两周每2天观察1次，之后每周观察2次，同时记录阳性结果出现的时间，8周没有出现分枝杆菌菌落者记录为阴性。(3)菌种鉴定：采用硝基苯甲酸培养基进行，当培养基上长有菌落，则判读为阳性，为非结核分枝杆菌；如果没有生长菌落，则判读为阴性，为结核分枝杆菌。(4)分子生物学检测：采用GeneXpert MTB/RIF方法检测，按照试剂盒说明书进行操作。当检测结果为阳性时，鉴定为结核分枝杆菌。本研究将涂阳、培阳、分子生物学阳性记为“病原学检测阳性”，而对未检出阳性者参照《WS 288—2017肺结核诊断》[3]中菌阴肺结核诊断标准进行诊断。

5.耐药状况：对培养阳性的患者进一步采用比例法药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，药物种类包括异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、氧氟沙星、卡那霉素、卷曲霉素、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、阿米卡星、左氧氟沙星。实验室检验流程严格按照《结核病诊断实验室检验规程》[7]进行操作。并进行结核分枝杆菌分子生物学耐药检测，仪器2 h自动报告利福平敏感或耐药。

6.相关定义：(1)就诊延误：从出现症状至首次到医疗机构就诊的时间间隔超过14 d。(2)诊断延误：从首次就诊至被确诊为结核病的时间间隔超过14 d。

三、统计学处理

结 果

一、基础特征

1.一般特征：151例患者中，男性79例(52.3%)，女性72例(47.7%)。年龄范围10～23岁，平均年龄(18.6±2.3)岁。大学生91例(60.3%)，高中或职高生49例(32.5%)，初中生7例(4.6%)，小学生4例(2.6%)。初治146例(96.7%)，复治5例(3.3%)。并发肺部感染、高尿酸血症、轻度贫血和低蛋白血症患者分别为55例(36.4%)、41例(27.2%)、15例(9.9%)和8例(5.3%)。

2.就诊方式：151例学生结核病患者中，因症就诊者85例(56.3%)，体格检查发现者66例(43.7%)。

3.首发症状：无症状43例(28.5%)，有症状108例(71.5%)。以咳嗽和咳痰为主，占比分别为63.0%和50.9%。具体见表1。

表1 108例有症状患者首发症状情况

4.延误诊断情况：108例有症状患者中，就诊延误者占32.4%(35/108)，延误时间为15～30 d，平均(20.2±6.2) d；诊断延误者占28.7%(31/108)，延误时间除1例为1460 d外，其余为15～23 d，平均(16.7±3.6) d。延误诊断时间1460 d的患者，表现为间断咯血，间断就诊于多家医院，最终于我院确诊为耐多药结核病。

二、辅助检查

1.结核菌素皮肤试验结果：144例(95.4%)行结核菌素皮肤试验检测，结果为阴性13例(9.0%)，阳性4例(2.8%)，中度阳性3例(2.1%)，强阳性124例(86.1%)；7例(4.6%)患者因过敏性哮喘或过敏性皮炎未做。

2.病原学检测情况：共检出阳性79例，占52.3%(79/151)。其中，抗酸染色涂片镜检阳性率为25.2%(38/151)，包括涂阳培阳30例、涂阳培阴8例；培养法阳性率为28.5%(43/151)，包括培阳涂阴13例，涂阴培阴100例。分子生物学检测140例，68例阳性，阳性率为48.6%。

100例涂阴培阴患者中，89例(89.0%)行分子生物学检测，检测到结核分枝杆菌28例，检出率为31.5%(28/89)，其中对利福平耐药者5例(17.9%)。11例资料缺失。

3.耐药情况：43例培养阳性患者，菌种鉴定均为结核分枝杆菌。比例法药敏试验显示：24例对抗结核药物敏感，19例耐药，总耐药率为12.6%；其中，16例为初治耐药，耐药率为11.0%(16/146)；3例为复治耐药，耐多药率为3/5。初治耐药患者中，14例为耐多药，耐多药率为9.6%(14/146)；2例为单耐药，单耐药率为1.4%(2/146)。分子生物学药敏试验显示：对利福平耐药率为15.7%(22/140)，其中两种耐药检测方法均为耐多药者17例，仅耐利福平者5例。

4.胸部CT表现：151例患者均行胸部影像学检查，发现病灶双侧多叶多段分布者114例(75.5%)，单侧单叶分布者37例(24.5%)，有斑片、渗出、实变影者142例(94.0%)，有空洞者39例(25.8%)，有结节者9例(6.0%)。

三、结核病诊断

单纯继发性肺结核80例，占53.0%(80/151)；单纯结核性胸膜炎6例，占4.0%(6/151)；继发性肺结核并发结核性胸膜炎35例(23.2%)、并发结核性胸膜炎+结核性腹膜炎5例(3.3%)、并发气管支气管结核15例(9.9%)、并发颈部淋巴结结核8例(5.3%)、并发膝关节结核和结核性心包炎各1例(0.7%)。继发性肺结核共计145例，占96.0%。

四、 治疗转归及不良反应

1.治疗及转归：43例单纯结核性胸膜炎及肺结核并发结核性胸膜炎患者使用3H-R-E-Z/9H-R-E治疗方案、2例继发性复治敏感肺结核患者使用2H-R-E-Z/6H-R-E治疗方案、17例耐多药患者使用6Z-Am(Cm)-Lfx(Mfx)-PAS(E)-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-PAS(E)-Pto治疗方案，82例初治敏感肺结核患者使用2H-R-E-Z/4H-R治疗方案、5例耐利福平患者使用3H-Lfx-E-Z/9H-E-Z治疗方案、1例耐异烟肼患者使用3R-Lfx-E-Z/9H-E治疗方案、1例耐链霉素患者使用2H-R-E-Z/4H-R-E治疗方案。其中，H：异烟肼，R：利福平，E：乙胺丁醇，Z：吡嗪酰胺，Am：阿米卡星，Cm：卷曲霉素，Lfx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，PAS：对氨基水杨酸，Pto：丙硫异烟胺。完成疗程者134例，17例治疗未结束，临床治愈127例，治愈率为94.8%，另7例转入复治阶段治疗。

2.药物不良反应：151例患者在治疗过程中有20例出现不良反应，发生率为13.2%。其中，3例在抗结核治疗2周后出现明显的药物性肝损伤，1例在治疗1个月后出现严重的过敏性皮炎，严重不良反应发生率为2.6%(4/151)，均经及时停用抗结核药物、抗过敏、保肝治疗后恢复正常，经调整抗结核治疗方案，临床治愈；肝酶一过性增高11例，未做特殊处理；白细胞减少5例，给予芪胶升白胶囊对症处理，1～2周恢复正常，均已正常完成疗程并治愈。

讨 论

我国2017年的肺结核报告发病患者数为83万例，其中学生肺结核患者达4万多例，其新发患者数占全国肺结核患者的4.87%[8]。因此，要达到2035年终止结核病的目标，应关口前移、重视并加强主动发现策略。学校作为我国结核病防控的重点场所，其学生结核病防控至关重要。依据《中国学校结核病防控指南(2020版)》解读[9]的要求，应早期积极主动发现并治愈学生结核病，以达到减少传播、有效预防学校结核病聚集性发病的目的。

本组学生结核病患者以大学生居多，可能与每年对新入学大学生进行结核病体检筛查有关，提示新生入学体检对及时发现结核病患者有积极作用，但也说明有些地区对初、高中学校的结核病防控落实情况不尽如人意。再则，本组患者无症状及咳嗽咳痰的比例较高，导致本组就诊延误者比例较高(32.4%)，说明原因可能为无症状或将咳嗽咳痰认为是感冒或咽炎的学生肺结核患者占比较大，也说明部分学校和学生因学习任务重忽视了对健康的监管及对疾病防控措施的落实，极易暴发聚集性疫情，应引起相关部门和临床医生的高度重视，但延误率低于张惠芬[10]的报道(46.72%)，可能与本研究为2019—2020年患者，结核病防控效果明显优于2006—2010年有关，也与近些年家庭生活水平提高，人们对健康的关注度不断提高有关。值得注意的是，对于有症状的患者，诊断延误者也达到了28.7%，约为患者总数的1/3，甚至有1例误诊时间长达4年，这足以警示我们，应该将肺结核作为常见疾病进行鉴别，对咳嗽咳痰2周及以上者，应及时进行结核病相关检查及肺部疾病鉴别诊断，尽可能减少漏诊和误诊。并加强学校结核病防治健康教育和监管力度，以避免由于延误就诊、延误诊断而造成学校结核病聚集性疫情[11]。值得注意的是，本组患者并发肺部感染者达36.4%，提示患者免疫力下降，极易并发其他感染性疾病，进一步加重病情，更为疾病的鉴别诊断增加难度，需及时干预。

近年来，随着结核病检测技术的提高，病原学诊断率不断提升[12]。本组患者病原学阳性率达到了52.3%，明显高于全国平均水平(33%)[13]；且初治总耐药率(11.0%)、初治耐多药率(9.6%)、复治耐多药率(3/5)均高于全国平均耐药情况[14]；同时，结核菌素皮肤试验强阳性率极高(86.1%)，认为与本组患者样本量较少，住院患者载菌量较高、病情较重有关。提示学生结核病的防控管理不容忽视，对学生群体进行结核菌素皮肤试验筛查必不可少，早发现、早诊治对学生结核病患者的预后转归、耐药传播密切相关，需引起高度重视。

在影像学表现上，本组患者肺部表现以双侧多叶多段分布居多，斑片、渗出、实变影及空洞的占比也较高，与冯宗欣等[1]报道的主动发现结核病患者的CT影像学表现明显不同，这可能与主动筛查发现的患者多为早期无症状或症状轻微患者，其胸部结核病灶多为单发、单侧、上肺阴影等早期肺结核表现有关，也提示住院患者病情进展明显，病情较重。本组并发结核性胸膜炎的患者也较多，而结核性胸膜炎是结核分枝杆菌感染发病后早期即出现的症状，其代谢或自溶产物也进一步刺激胸膜，极易播散形成肺结核，这就提示这些学生较多为近期感染，并存在肺结核播散的可能[15]。

在疗效和药物安全方面，本组患者134例患者顺利完成疗程，临床治愈率达94.8%，治疗期间仅出现4例严重药物不良反应，说明只要规律治疗，严密观察病情，及时处理不良反应，学生结核病住院患者的抗结核治疗是安全有效的。

综上所述，学生住院结核病患者总体预后良好，其首发症状以咳嗽、咳痰为主，胸部表现病灶形态多样、分布广泛，缺乏特异性表现，极易延迟就诊、漏诊误诊，延误病情，应将肺结核作为常见肺部疾病进行鉴别，并做好学校结核病筛查与监测，做到早发现、早治疗，以避免延误病情、耐药传播和发生聚集性疫情。