经动脉灌注化疗辅助静脉化疗对无法手术晚期胃癌患者的治疗效果

王鹤鸣，付来琳，张鸣鸣

胃癌是发病率最高的消化系统恶性肿瘤，具有预后差、5年生存率低等特点。由于胃癌早期无特异性症状，确诊时绝大多数患者已进展至晚期，已经发生远处转移，失去了最佳的手术根治性治疗机会[1]。对于此类患者，既往治疗多采用全身静脉化疗，可在一定程度上控制胃癌病情的进展，但该方法存在着肿瘤局部药物浓度低、全身不良反应程度重等问题，给患者造成较大的痛苦，致使患者的治疗依从性较差[2]。近年来，随着介入技术的发展，经动脉灌注化疗方法经胃左动脉及肿瘤供血动脉进行灌注化疗栓塞，可提高肿瘤局部的药物浓度，达到良好的治疗效果，且全身不良反应较轻[3]。但也有研究发现，单独应用经动脉灌注化疗也存在一定的缺陷，如药物作用时间短、对微小病灶无法治疗、原位复发率高等[4]。为解决这一问题，本研究采用经动脉灌注化疗辅助静脉化疗治疗无法手术的晚期胃癌患者，分析其治疗效果和不良反应，以期为该类患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取青岛市市立医院消化内科2014年6月至2017年7月收治的晚期胃癌患者104例。纳入标准：①胃癌的诊断标准参考《临床肿瘤内科手册》[5]的标准；②胃癌患者入院后经CT、胃镜取活组织检查病理学证实；③美国癌症联合委员会(AJCC)分期标准[6]：ⅢB期～Ⅳ期；④患者不愿意或不能接受手术治疗(已经发生远处转移的患者)；⑤预计生存时间>3个月。排除标准：①术后复发者；②未经病理学证实；③无影像学可评估的实体病灶；④化疗周期<2个；⑤不接受随访者。按治疗方法的不同，将本组104例患者分为两组：60例采用全身静脉化疗(静脉组)、44例采用经动脉灌注化疗联合全身静脉化疗(联合组)。静脉组中男34例，女26例；年龄46～75(61.7±8.0)岁；AJCC分期：ⅢB期40例、Ⅳ期20例；美国东部肿瘤协作组织(ECOG)评分：0分22例、1分38例；淋巴结转移52例，远处转移30例。联合组中男29例，女15例；年龄43～75(60.9±7.6)岁；AJCC分期：ⅢB期29例、Ⅳ期15例；ECOG评分：0分11例、1分33例；淋巴结转移40例，远处转移19例。两组患者的年龄(t=0.515)、性别(χ2=0.908)、肿瘤分期(χ2=0.007)、ECOG评分(χ2=1.595)、淋巴结转移(χ2=0.409)、远处转移(χ2=0.474)比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究遵守相关医学伦理学要求，获得患者的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 化疗方法 两组患者均于化疗前接受静脉注射地塞米松抗过敏、昂丹司琼止吐、质子泵抑制剂抑酸、保护消化道黏膜、谷胱甘肽护肝等药物进行预处理，化疗结束后如出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，皮下注射粒细胞集落刺激因子及重组人白细胞介素-11处理。静脉组采用全身静脉化疗，采用SOX全身静脉化疗方案：第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m2，3 h滴完；第1～14天口服替吉奥胶囊40 mg/m2，2次/d。21 d为一个化疗周期。联合组采用经动脉灌注化疗联合全身静脉化疗，采用Seldinger法穿刺股动脉，放置5F血管鞘。将导管置于腹腔动脉、膈下动脉、肠系膜上动脉行血管造影，根据病灶范围及供血情况，超选择插管至肿瘤供血动脉。对于靶血管管径<5F导管或5F导管插管困难时，采用微导丝配合微导管插管。缓慢推注化疗栓塞剂(5-氟尿嘧啶750～1250 mg/m2+顺铂60～100 mg+丝裂霉素10～20 mg+阿霉素50～70 mg+超液化碘油10～20 ml)，经动脉灌注化疗术后禁食24～48 h，术后次日开始行SOX全身静脉化疗。两组患者均连续治疗6个化疗周期。

1.2.2 观察指标 于化疗前后抽取患者空腹静脉血5 ml，置于EDTA抗凝管，1 h内用离心机以4 000 r/min离心10 min。取血清采用电化学发光法试剂盒(上海酶联生物科技有限公司)检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原199(CA19-9)及组织多肽特异性抗原(TPS)，检测仪器：罗氏E601化学发光免疫分析仪。

1.2.3 疗效及不良反应评价标准 对两组患者采用电话及定期门诊随诊(每3个月1次)的方式进行随访，每例患者至少随访2年(除外死亡患者)，随访时间截至2019年12月。参考WHO实体瘤疗效评价标准[7]对近期疗效进行评价：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。总生存期(overall survival，OS)指患者首次治疗到由于任何原因死亡或随访截止的时间。不良反应参照WHO不良反应5级分级标准[8]：0级：无不良反应；Ⅰ级：轻度不良反应；Ⅱ级：中度不良反应；Ⅲ级：重度不良反应；Ⅳ级：有严重的并发症。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的疗效比较

联合组患者的总有效率高于静脉组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 联合组与静脉组的疗效比较 例(%)]

2.2 两组患者化疗前后的血清肿瘤标志物水平比较

化疗前，两组患者的血清CEA、CA125、CA19-9、TPS水平差异无统计学意义(P>0.05)；化疗后，两组血清CEA、CA125、CA19-9、TPS水平均较化疗前降低，且联合组低于静脉组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 联合组与静脉组化疗前后的血清肿瘤标志物水平比较

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

两组骨髓抑制、血红蛋白降低、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、肝肾损伤的发生程度差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 两组患者的预后情况比较

随访2年，两组的失访率、2年生存率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。联合组患者的总生存时间为19个月，大于对照组的12个月，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1。

表3 联合组与静脉组的不良反应比较 [例(%)]

表4 联合组与静脉组的预后情况比较 [例(%)]

图1 两组患者的2年随访生存曲线

3 讨论

晚期胃癌患者失去了最佳的手术治疗时机，化疗是其首选的治疗方案，目的是控制病情、延长生存时间[9]。SOX方案是目前临床治疗晚期胃癌的常用化疗方案，奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物，与DNA链的结合速度更快、更牢固。替吉奥是第二代5-氟类抗肿瘤药物，其所含的替加氟可在体内转化成活性成分5-氟尿嘧啶，奥替拉西有助于减轻胃肠道不良反应，吉美嘧啶可维持5-氟尿嘧啶浓度而提高疗效[10]。但全身静脉化疗时药物均匀分布于体内，在肿瘤病灶局部的药物浓度低，因此抗肿瘤疗效有限[11]。

为提高晚期胃癌的疗效，延长患者的生存时间，临床医师们在化疗药物种类、剂量、给药方式等方面进行不断的探索和研究，介入疗法被逐渐应用于胃癌治疗中[12]。动脉灌注化疗可维持病灶局部较高的药物浓度，提高抗肿瘤效果，同时可通过注入栓塞剂使肿瘤细胞发生缺血性坏死，起到双重抗肿瘤效果[13]。目前该方法在胃癌、肝癌及结直肠癌等多种恶性肿瘤的治疗中发挥着重要的作用[14]。丁虎等[15]研究发现，区域动脉灌注化疗栓塞联合全身静脉化疗治疗进展期胃癌可缩小肿瘤体积，且不良反应较小。但动脉灌注化疗也存在明显的不足之处，对微小复发灶无法治疗，且原位复发率高。因此临床上一般不将其单独应用，而是与全身静脉化疗联合应用[16]。虽然目前动脉灌注化疗相关临床研究的化疗方案、研究对象等存在一定的异质性，但研究均显示动脉灌注化疗联合全身静脉化疗方案具有优越性[17-18]。

本研究结果显示，采用经动脉灌注化疗辅助静脉化疗组的总有效率高于单用静脉化疗组，与以往研究结论一致[19]。这是由于单用全身静脉化疗时化疗药物在体内平均分布，病灶局部的药物浓度低，而动脉灌注化疗可使药物直接作用于肿瘤病灶，局部化疗药物浓度高，二者联合可弥补缺陷，使高浓度化疗药物长时间与肿瘤细胞充分接触，并通过栓塞剂阻断肿瘤血供，切断肿瘤细胞的营养供给，进而起到协同抗肿瘤作用，使患者的病情得到更有效的控制。

血清肿瘤标志物可在一定程度上反映肿瘤细胞的复制活性。CEA是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于肿瘤细胞表面，在大肠癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、泌尿系肿瘤等患者体内升高。CA125是一种可被单克隆抗体OS125结合的糖蛋白，在上皮性卵巢肿瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌患者体内可能升高。CA19-9属于低聚糖肿瘤相关蛋白，在消化道肿瘤患者中显著升高。TPS是肿瘤细胞分泌的多肽抗原，在卵巢癌、肺癌、乳腺癌患者体内升高。本研究结果显示，联合组的上述指标均低于静脉组，提示经动脉灌注化疗辅助静脉化疗治疗无法手术的晚期胃癌患者有助于抑制肿瘤细胞的复制活性。这是由于经动脉灌注化疗将化疗药物直接注射至病灶，对肿瘤细胞的杀伤力度较大。

全身静脉化疗时的不良反应明显，给患者造成巨大的身心痛苦，还会抑制患者的免疫功能，引起肿瘤逃逸，甚至影响患者的治疗依从性，对预后产生不利影响[20]。有研究发现，严重的化疗不良反应是引起恶性肿瘤患者死亡的重要原因之一[21]。本研究发现，两组患者的骨髓抑制、血红蛋白降低、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、肝肾损伤的发生程度差异均无统计学意义。提示经动脉灌注化疗辅助静脉化疗并未增加不良反应的发生风险。这是由于经动脉灌注化疗时化疗药物局限于病灶局部发挥作用，并不会引起全身不良反应。

随访2年发现，经动脉灌注化疗辅助静脉化疗组的总生存时间长于单用静脉化疗组。提示经动脉灌注化疗辅助静脉化疗可在一定程度上延长晚期胃癌患者生存期，具有良好的远期效果和预后。这可能与经动脉灌注化疗辅助静脉化疗对肿瘤病情的控制更好有关。

综上所述，经动脉灌注化疗辅助静脉化疗对延长无法手术晚期胃癌患者的生存期有一定作用，为临床治疗无法手术的晚期胃癌提供新思路。