大肠癌淋巴结转移的风险因素与预后分析

皇甫少华，周春根，陆柏江，秦菊，周影，袁明俊，江滨

大肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势，流行病学数据显示，2018年全球大肠癌的发病率为9.2%[1-2]。随着治疗技术的不断进步，大肠癌的治疗也取得了长足的发展，但肿瘤的转移、复发仍然是大肠癌患者死亡的主要原因，淋巴结转移是大肠癌术后复发和转移的重要因素[3]。大肠癌淋巴结转移的分子机制尚未阐明，且缺乏针对性的药物[4]；因此，早期诊断并且预测淋巴结转移倾向，对基于提高患者生存率的临床干预决策的制定、预后评估及随访监测，都尤为重要。本研究将探讨大肠癌淋巴结转移的相关影响因素，明确风险指标，为临床诊疗提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015年1月至2015年12月在南京中医药大学附属南京中医院肛肠中心行大肠癌根治术的198例大肠癌患者的临床资料。男124例，其中发生淋巴结转移者44例(35.48%)；女74例，发生淋巴结转移者44例(59.46%)；年龄22～87岁，中位年龄 63岁，四分位间距为14岁。TNM分期参照第8版UICC/AJCC结直肠癌TNM分期系统：T1期14例，其中发生淋巴结转移者4例(28.57%)；T2期32例，其中发生淋巴结转移者9例(28.125%)；T3期146例，其中发生淋巴结转移者69例(47.26%)；T4期6例，其中发生淋巴结转移者6例(100.00%)。N0期110例，N1期59例，N2 期29例。纳入标准：①首次诊断为原发性大肠癌并接受根治性手术治疗；②术后病理诊断明确为大肠癌；③术前未行新辅助治疗；④无合并其他部位或器官的恶性肿瘤；⑤临床资料完整，术前有完善的病史，有血常规、血生化、肿瘤标志物、凝血功能等实验室检查结果，术后有详细的病理报告、随访信息等。排除标准：①未行大肠癌根治手术者；②术前行新辅助治疗者；③多部位/器官肿瘤患者；④术前患者存在感染或发热(体温>38 ℃)；⑤有血液系统疾病者；⑥有严重心脏、肝脏和肾脏功能障碍者。

1.2 手术方法 纳入本研究的大肠癌患者参考全系膜切除术的手术原则，完整切除肿瘤和相关系膜，清扫血管和肠系膜根部淋巴结，所有手术均由经验丰富的高年资主任医师完成。

1.3 资料收集 收集患者入院后术前首次外周血的血常规、肝功能、纤维蛋白原(Fibrinogen,FIB)以及肿瘤标志物等资料，同时收集每例患者的年龄、性别、身体质量指数(body mass index,BMI)、高血压史、糖尿病史、肿瘤最长径、肿瘤部位、分化程度以及病理分期资料。此外，以患者手术日期为起点，死亡或失访为终点，对研究对象进行电话或门诊随访，以5年为统计时段，随访内容包括患者一般情况和术后治疗过程，详细记录死亡时间和原因。TNM分期参照第8版UICC/AJCC结直肠癌TNM分期系统。

2 结果

2.1 淋巴结转移相关因素的单因素分析结果 患者的年龄、BMI、高血压史、糖尿病史、肿瘤最长径、肿瘤部位、病理组织学类型及分化程度、WBC、N、PLT、ALB及FIB与淋巴结转移无明显相关性(均P>0.05)，性别、T分期、Hb、Hct、CEA 和 CA19-9 与淋巴结转移相关(均P<0.05)，见表1。

表1 大肠癌淋巴结转移的单因素分析结果

2.2 淋巴结转移相关因素的多因素分析结果 将单因素分析中P<0.05的计量资料利用ROC曲线分析其诊断价值并确定最佳截断值(图1)，结果显示Hb、Hct的诊断价值较差，CEA和CA19-9有一定的诊断价值，其最佳截断值分别是6.02 ng/ml、21.515 U/ml。根据最佳截断值分为高低两组，与性别、T分期等指标一起采用Logistic 多因素回归分析法进行分析，结果表明女性、CEA>6.02 ng/ml、CA19-9>21.515 U/ml是淋巴结转移的独立危险因素(表2)。

图1 大肠癌患者淋巴结转移影响因素的ROC曲线

表2 大肠癌淋巴结转移的 Logistic 回归多因素分析结果

2.3 淋巴结转移情况与大肠癌预后的关系 198例大肠癌患者均有完整的随访资料，随访时间均超过5年。Kaplan-Meier生存分析显示淋巴结转移阳性的患者生存率明显低于淋巴结阴性的患者(χ2=45.925，P<0.001)，如图2。

图2 淋巴结转移情况与大肠癌患者预后的关系

3 讨论

近年来，大肠癌患者的年轻化趋势明显，外科手术依然是大肠癌治疗的主要方法[5]。尽管腹腔镜、机器人等辅助技术及全系膜切除等手术技巧的广泛应用提高了大肠癌的外科治疗效果，但大肠癌患者的预后依然不够理想，其主要原因是肿瘤的复发和转移，其中淋巴结转移是重要因素之一[3,6-7]。所以，早期诊断并且预测淋巴结转移倾向，对于患者临床干预决策的制定、预后的评估、术后随访监测都有非凡的意义，对提高患者生存率有重要价值。

肿瘤细胞在新陈代谢时会产生一些表面抗原蛋白并释放入血,表面抗原蛋白被称为血清肿瘤标志物,在临床上可用于肿瘤的早期辅助诊断以及预后评估等[8]。CEA是一种有人类胚胎抗原特异性的酸性蛋白,在消化道恶性肿瘤中高表达,是术前筛查和术后评估预后的重要指标[9]。CA19-9是一种黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，在胰腺癌、大肠癌等消化道恶性肿瘤中高表达，可反映肿瘤发展阶段[10]。相关研究表明，CEA和CA19-9与大肠癌的浸润深度、淋巴结转移、肿瘤的复发以及预后密切相关[11]。蔡善荣等[12]研究发现,当术前CEA水平高于5 ng/ml时,患者发生转移的危险性是正常水平的1.665倍，可以作为评价术后大肠癌转移的指标之一。钱香等[13]的研究也表明术前CEA和CA19-9水平与大肠癌淋巴结转移相关，其中CA19-9>15.47 U/ml是影响结直肠癌预后的独立因素。本研究探讨了CEA、CA19-9与大肠癌淋巴结转移的关系，发现淋巴结转移阳性患者的CEA、CA19-9的表达水平更高；Logistic多因素分析显示CEA>6.02 ng/ml、CA19-9>21.515 U/ml是大肠癌患者淋巴结转移的独立危险因素，与以上文献中研究结果相近，提示可将CEA、CA19-9水平作为大肠癌发展过程的监测指标之一。

此外，本研究中发现女性患者的淋巴结转移发生率高于男性患者，且Logistic多因素分析结果显示女性是大肠癌患者淋巴结转移的独立危险因素。但目前多数研究认为性别与大肠癌淋巴结转移的发生无关[14]，考虑是由于本研究的样本量过小导致的偏倚，需后续大样本研究进一步证实。

淋巴结转移是大肠癌最常见的侵袭转移方式，是影响预后的重要因素之一[15]。研究表明，淋巴结转移阴性的患者术后5年生存率可达80%以上，而淋巴结转移阳性的患者仅约为55%[15-17]。本研究也通过生存分析证明了淋巴结转移阳性患者的5年生存率明显低于阴性患者。因此，淋巴结转移阳性的大肠癌患者属于高危患者，非常有必要强化术后随访，并辅以适当的辅助治疗，以改善预后，提高生存率。

当然，本研究也存在一定的局限性：①样本数量偏小；②本研究为单中心回顾性研究，收集患者信息时可能存在一些偏倚；③部分数据资料欠缺导致与肿瘤进展相关的淋巴细胞计数、C反应蛋白、白细胞介素-6等炎性标志物未纳入研究；④脉管、神经侵犯情况未纳入研究等。

综上，CEA>6.02 ng/ml、CA19-9>21.515 U/ml是大肠癌患者淋巴结转移的独立危险因素，可在一定程度上反映患者的预后情况。因此，在大肠癌的临床诊疗中，对于淋巴结转移阳性且CEA、CA19-9偏高的患者应加强术后管理，指导辅助治疗、密切随访、定期复查，以改善预后、提高生存率。