肝硬化患者肌肉减少症的临床特点与发病机制研究进展*

侯 维 孟庆华

首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科 (北京， 100069)

肌肉减少症(肌少症，Sarcopenia)是肝硬化患者普遍存在的合并症之一，与慢性肝病患者的生活质量和预后十分相关。近年来，对肝病患者预后的评估中，骨骼肌质量评估已经逐渐成为被重视的因素。肌减少症的发病机制是多因素的最主要因素则是蛋白质合成和分解失衡。近年来，CT图像的二次分析用于评估身体成分已经发展成为一个客观、精确的方式和金标准，成为骨骼肌异常的诊断方法。第三腰椎(L3)水平的骨骼肌指数(SMI)是反映全身肌肉质量的可靠指标[1]，可以在单层CT上对骨骼肌进行量化。但是，腰大肌指数对于伴有肌少症的肝硬化患者死亡风险的鉴别敏感性不佳，需要进一步研究以确定肝硬化肌少症患者与病死率相关的切点[2]。目前北美肝移植中心研究认为，L3水平SMI与等待肝移植患者病死率相关，男性患者<50 cm2/m2，女性患者<39 cm2/m2死亡风险增加[3]。

文献报道肝硬化患者肌少症的发病率为40%～70%不等[4]，这种差异可能与肌肉的定量测量方法不同以及定义肌少症的切点不同相关。既往使用体重指数(BMI)作为营养不良的判断指标，但判断营养不良的切点得出是通过癌症人群数据得出的，肝硬化患者由于存在液体潴留，并不适合这一标准。

尽管广泛的数据支持肝硬化患者肌少症与预后相关[5]，但该人群肌少症的发病机制方面的研究有限。本文目的是总结肝硬化患者肌少症的临床特点，对临床结果的影响，潜在的分子机制，以及针对这些具体机制的干预措施，目的在于为肝病临床医师提供参考，为降低肌少症发病率、改善患者结局提供帮助。

1 肝硬化肌少症的临床意义

肝硬化肌少症是一个预测肝移植患者移植前、移植后病死率的重要指标[6-8]，在这个人群中发现患者感染率高，住院时间长，肝性脑病的发生率高，生活质量差[9-12]，且医疗费用增加[13]。同样，肌少症与肝细胞癌患者生存率低也存在相关性[14]。

目前研究表明性别是肌少症发生的危险因素。在肝硬化患者中，男性患者更容易发生肌少症，在这些患者中，更容易观察到死亡风险升高[15]。在女性患者中，肌少症和皮下脂肪组织减少与病死率相关[16]。脂肪分布、代谢和骨骼肌物质代谢不同及性激素特点可能部分解释这种男女差异[17]。鉴于肌肉质量和肝功能之间的相关性较差，肌肉减少被认为是对终末期肝病评分模型(MELD)的补充。肌少症患者MELD评分应增加10分[18]。与MELD评分相比，增加了肌少症的MELD评分在预测病死率方面更为准确，但主要是针对MELD评分较低的患者。由于肌减少症在预测肝硬化患者预后方面有重要临床意义，发现肌少症的生物学异常及潜在机制是评价临床试验干预效果的先决条件。

在准备肝移植的肝硬化患者中，肥胖伴有肌少症是很常见的，且与肝病病因无关。和营养正常的肝硬化患者相比，肥胖的肝硬化患者更容易患有肌少症，腹水和肝性脑病的发生率也更高[19]。肥胖伴有肌少症与乏力、工作学习能力和生活质量下降均有相关性，对慢性疾病相关的病死率和发病率并无积极作用[20]。对肥胖伴肌少症早期的认识和管理很重要，有可能改善疾病的结果[21]。

2 骨骼肌的特征与代谢

骨骼肌占体重的40%，主要参与需要肌肉纤维收缩的机械活动。作为对肌肉收缩的反应，肌细胞合成并释放肌动蛋白。肌动蛋白不仅维持肌肉的质量、功能和强度，而且还调节肌肉和其他组织和器官(包括肝脏和脂肪组织)的代谢活动[22]。肌肉抑制素是在萎缩的骨骼肌中高表达一种肌动蛋白。激活肌肉抑制素介导的信号通路可以刺激蛋白质分解，阻止蛋白质合成、抑制肌肉生长。它还通过抑制卫星细胞的活化来阻止肌肉生成，这些是残存肌肉的肌源性干细胞。此外，各种细胞因子和生长因子如胰岛素样生长因子1(IGF)、成纤维细胞生长因子、白细胞介素4(IL-4)和白细胞介素6(IL-6)均可调节骨骼肌的生长和萎缩。

蛋白质周转及蛋白质合成、分解之间的平衡调节肌肉质量。一些因素如细胞能量状态、代谢底物的可用性(如支链氨基酸)、内分泌系统的改变(胰岛素抵抗，胰岛素水平，IGF-1，皮质醇，睾酮)、细胞因子、肌肉抑制素和运动均参与肌肉质量的调节[23]。叉形头蛋白O(FoxO)是一个转录因子家族，调控肌肉中广泛的萎缩相关基因[24]。骨骼肌中主要的FoxO家族成员是FoxO1、FoxO3和FoxO4。在分解代谢条件下，FoxO1和FoxO3的表达上调，如癌症恶病质、脓毒症和禁食，这些情况需要核定位来刺激泛素/蛋白酶体和自噬/溶酶体途径[25]。自噬在肌肉蛋白质降解中起着重要作用。自噬也可以由细胞应激反应所导致，如能量耗竭或营养素缺乏，其目的是为细胞提供营养供应。在能量不足期间，活化的AMP蛋白激酶(AMPK)通路被激活以减少ATP消耗。在受损的肌肉中，AMPK的激活不仅抑制了雷帕霉素靶蛋白(mTOR)复合物1，而且对肌肉抑制素信号有刺激作用[26]。

氨基酸(AA)在维持机体代谢和信号蛋白合成中起着关键作用。AA通过与tRNA结合被带到核糖体上，核糖体按照mRNA所确定的顺序将AA连接在一起，形成相应的蛋白质。进一步的延伸需要延伸因子蛋白和带有附加AA(称为氨基酰tRNA)的tRNA的帮助，这些AA通过延伸因子(EF)被带到核糖体上。氨基酸通过调控eEF2的活性来调节翻译伸长机制。AA缺失可导致eEF2磷酸化增加。亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸和苏氨酸及其相互作用影响组织中eEF2活性，使eEF2磷酸化下降[27]。此外，mTORC1可以控制eEF2的磷酸化，调节蛋白质的合成。

3 肝硬化患者肌少症的营养和代谢变化

慢性分解代谢状态(如癌症恶病质)使机体能量消耗增加，食欲下降、饱腹感、治疗副作用或胃肠动力受损导致食物摄入量减少，血中胰岛素、儿茶酚胺等激素水平改变，这些均是导致肌肉萎缩的因素[28]。肝硬化患者与其他慢性消耗性疾病患者一样，由于能量消耗增加，身体活动减少，受腹水和腹胀的影响能量摄入减少，是导致肝硬化患者体内脂肪和蛋白质储存减少的主要原因[29]。所有肝硬化患者应通过营养筛查和评定来判断是否存在营养风险和营养不良。尽管主观全面评价法(SGA)是营养不良判断的金标准，但与SGA相比，CT对肝硬化患者的肌肉减少症的评估在预测不良临床结果方面更具优势[30]。

对饥饿的代谢适应是通过分解脂肪组织来保持肌肉质量；然而，在长时间饥饿之后，骨骼肌蛋白质也将分解提供糖异生底物。肝硬化是一种加速饥饿的疾病状态，由于肝功能受损，对饥饿的适应能力降低。肝硬化患者禁食10 h相当于健康受试者饥饿3 d，可以看到脂肪酸氧化、肌肉和肝糖原降解[31]。肝功能衰竭以及与之相关的营养、代谢和生化改变是引起全身蛋白质稳态改变的原因。因此，肝硬化患者的肌肉丢失和饥饿加速可能是为肝脏提供葡萄糖的代偿机制。肝硬化患者由于肝糖原减少糖异生和脂肪酸氧化在增加，肌肉糖原和蛋白质水解产生的乳酸和丙氨酸以及脂肪组织释放的甘油被输送到肝脏为糖异生提供底物。肝脏有效的血液灌注是糖异生底物摄取的主要决定因素。脂肪组织中甘油三酯的脂肪分解产生非酯化脂肪酸和甘油，脂肪酸β氧化产生糖异生所需的ATP。尽管肝硬化患者脂肪组织的脂解增加，但疾病状态的肝脏对甘油的摄取减少且甘油对糖异生的贡献轻微，这使得甘油的糖异生受到限制。值得注意的是，单纯用营养和代谢改变是不能解释肝硬化患者肌肉丢失的全部原因的，除营养素摄入减少和高代谢外，其他因素也可能导致肝硬化患者肌肉丢失。

4 肝硬化患者肌少症的病理生理学研究

了解肌肉生物学异常和潜在的机制是必要的，将有助于进一步研究可行的干预措施来改善肝硬化患者的肌肉减少。导致肝硬化肌少症的确切机制尚未明确。高氨血症、肌肉自噬、睾酮、生长激素及支链氨基酸水平降低都可能是肌肉减少的潜在因素。然而，大多数的研究都是在动物模型上进行的，对肝硬化肌少症机制的临床研究很少。

肝硬化患者肌少症的发病率因肝硬化病因不同而不同。酒精性肝硬化患者肌减少发生率最高[6]。肌肉自噬增加是导致酒精性肝硬化患者肌少症的主要原因[32]，由于乙醇对泛素蛋白酶有抑制作用，蛋白酶激活并不是酒精性肝硬化肌少症的主要原因。在实验研究中，酒精还通过激活肌生长抑制素或直接抑制mTOR抑制骨骼肌蛋白质的合成，而无需炎性细胞浸润。此外，酒精性肝硬化患者进行性肌肉减少可能与酒精和高氨血症的协同作用有关。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是门静脉高压症患者控制肝硬化难治性腹水和静脉曲张出血的常用方法，在接受TIPS的患者中，存在肌少症的患者肝性脑病(HE)发生率较高，也就是说在TIPS之前保持一定肌肉质量有助于降低术后肝性脑病发生率[33]。TIPS术后提高肌肉量将有助于降低血氨、减少肝性脑病风险，降低病死率[34]。泛素-蛋白酶降解可能与肝硬化患者的肌肉丢失有关。与营养良好的肝硬化患者相比，营养不良(SGA B/C)患者腹直肌肌肉特异性环指蛋白1的mRNA表达显著高于营养良好患者[35]，虽然这些患者根据上臂肌围测量来判断存在肌少症，但上臂肌围作为判断预后的人体测量指标其准确性仍存在争议。肝硬化Child-Pugh B和C级患者的骨骼肌线粒体数量减少或线粒体功能受损[36]，骨骼肌线粒体ATP合成速率的降低可能与能量需求过程(如蛋白质合成)的减少有关。肌动蛋白在调节肌肉和其他组织的代谢中起着重要作用，但在肌减少症和肝硬化患者中，肌动蛋白的产生是否发生改变尚不清楚。

其他机制也可能参与肝硬化患者肌少症的发病。如细菌或细菌释放的产物入血可以促进肌肉减少相关细胞因子的释放[37]。过量的脂质流入骨骼肌，并在骨骼肌中积聚脂肪衍生的中间产物，如二酰甘油和神经酰胺，可导致线粒体功能障碍和胰岛素抵抗[38]。目前，细菌移位和脂源性介质在肝硬化肌少症发生中的作用尚缺少研究。某些药物也被认为是肝硬化患者肌肉减少症的危险因素[39]，袢利尿剂常用于治疗肝硬化患者的水肿或腹水，有研究认为袢利尿剂的使用加速肝硬化患者的肌肉丢失、降低生存率[40]，袢利尿剂参与肝硬化肌肉丢失的确切机制尚不清楚。然而，有研究发现呋塞米等常用的利尿剂在离体小鼠骨骼肌细胞中抑制骨骼肌成肌细胞分化[41]。此外，长期服用皮质类固醇和他汀类药物治疗肝硬化并发症，也可能在促进肌肉丢失[42,43]。

总之，高氨血症、自噬增加、蛋白酶体活性增加、蛋白质合成降低和线粒体功能受损在肝硬化肌少症中起着重要作用。全面阐明蛋白表达和相关的途径，可能会有助于改善肝硬化患者肌少症状态，但仍需进一步的研究。

5 肝硬化肌少症的干预

肝硬化患者的肌肉减少是多因素的，营养、生理和药物的综合干预可能有助于改善肌少症。虽然食物摄取量的减少并不能完全解释肝硬化患者的肌肉流失，但高能量和高蛋白饮食可能有助于保持氮平衡[44]。目前，欧洲肝脏病协会和我国的关于慢性肝病患者营养的临床指南均推荐蛋白质摄入量为1.2～1.5 g/kg/天，非肥胖患者的能量摄入量至少为35 kcal/kg(BMI<30 kg/m2)[45,46]。此外，应避免禁食时间超过6 h，以少食多餐的方式进食，尤其是含有50 g复合碳水化合物[47]或支链氨基酸(BCAA)的睡前加餐，以减少脂肪氧化，改善氮平衡[48]。

与肉类蛋白质相比，植物蛋白的硫酸化氨基酸蛋氨酸和半胱氨酸含量较低。改变氮源可能有利于慢性肝性脑病患者改善神志状态，而不进一步丢失瘦体重。根据食物来源的不同，植物蛋白可能含有与动物蛋白相同的营养价值。例如，豆类富含能刺激蛋白质合成的亮氨酸[49]。

血清BCAA水平降低在肝硬化患者中很常见。高氨血症可导致血浆和肌肉中BCAA水平降低[50]。其他因素如饥饿、高胰岛素血症和肝硬化患者肌肉对BCAA的摄取增加[51]均可能是血浆BCAA水平降低的原因。BCAAs有助于肌肉的能量代谢和蛋白质合成，作为能量底物为三羧酸循环提供碳骨架。BCAAs的完全氧化导致肌肉中氨和谷氨酰胺的产生。BCAA的补充在增加肌肉对BCAAs摄取的同时，也促进谷氨酰胺产生和氨代谢，导致血氨水平升高。但这也许是一种即刻效应，有研究认为长期补充BCAA(12 g/d，2年)[52]，可降低血氨水平；补充BCAA(952 mg L-异亮氨酸，1 904 mg L-亮氨酸和1 144 mg L-缬氨酸)，3次/d，持续48周，能够改善肝硬化患者的肌肉对葡萄糖的摄取，改善肌肉质量和升高血清白蛋白水平，改善患者生存[53]。此外，在肝硬化患者营养干预中，除了补充摄入外，饮食对特定营养素的影响也需要考虑。

6 小结

许多因素，如营养不良、肝糖原合成减少、肌肉蛋白降解增加、线粒体功能受损和门静脉高压并发症，都会导致肝硬化患者的肌肉减少。多种细胞内信号途径相互作用并调节肌肉质量和蛋白质代谢，这些途径在肝硬化患者中均受到破坏。肌肉蛋白质分解增加在肌肉丢失的初期起重要作用，但在晚期蛋白质合成降低占主要因素。虽然食物摄取量的减少并不能完全解释肝硬化患者的肌肉流失，但高能量和高蛋白饮食可能有助于保持氮平衡。少食多餐、睡前加餐以及BCAA的补充有助于改善氮平衡。在未来的临床研究中，可以从这些机制入手，使用肌肉质量的敏感评价指标来研究药物和非药物干预对逆转肌减少症的效果。