基于《内经》探讨“病在心”的昼夜节律※

万香慧 韩宇博 樊德慧 张丹丹 刘 莉△

(1.黑龙江中医药大学2019级硕士研究生，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院心血管一科，黑龙江 哈尔滨 150040；3.黑龙江中医药大学2019级博士研究生，黑龙江 哈尔滨 150040；4.黑龙江中医药大学2020级博士研究生，黑龙江 哈尔滨 150040)

目前，我国心血管病的患病率呈逐年上升趋势，且死亡率位居首位，给患者和社会带来越来越重的经济负担[1]。时间因素在心血管病的发生、发展、转归和治疗中的作用被愈加重视。我们通过查阅中医经典古籍及时间医学相关文献发现，早在《内经》中就有关于时间医学的大量论述，对于“病在心”，更是从四时节律、日节律等角度，说明心病的发病时间特点[2]。同时，现代医学也发现地球上几乎所有的生命都有昼夜节律机制，其中关于心血管病的昼夜节律得到了广泛研究，并且在心脏和血管系统的所有细胞类型中都发现了昼夜节律钟[3]，昼夜节律钟不仅主导了心血管生理学和病理生理学变化的节律，而且可能是疾病预防和治疗的重要靶点。因此，基于《内经》和现代医学探讨心血管病的昼夜节律，有助于更全面地理解心血管病的发病特点，为心血管病的预防和治疗提供新的思路。

1 基于《内经》探讨心病发病的时间规律

1.1 昼夜节律中的阴阳消长与营卫运行规律 《内经》基于“天人相应”理论，认为“人与天地相参也，与日月相应也”(《灵枢·岁露论》)，形成了顺应外界自然环境的周期节律。《素问·金匮真言论》将一日分为不同的时间段，详细论述了一日之内天之阴阳的阴阳消长的昼夜节律，把昼夜先一分为二，平旦至黄昏，即白昼，属于阳；合夜至平旦，即夜晚，属于阴。阴阳之中又有阴阳，平旦至日中，太阳初升至日中阳气最旺之时，为阳中之阳；从正午时分到太阳落山，为阳中之阴也；合夜至鸡鸣，时正沉晦，为阴中之阴；鸡鸣至平旦，时已近晓，为阴中之阳。而人之阴阳也会顺应天之阴阳的昼夜晨昏变化特点，形成与外界相一致的昼夜节律，如《灵枢·营卫生会》从营卫二气运行的角度论述了人体阴阳的昼夜变化：夜半之时，阴气最盛，为重阴；夜半之后，阴气开始衰减，至平旦，卫气结束在阴经的循行，始行于阳经；日中，阳气最盛，为重阳；日西而阳气逐渐衰退；夜晚，卫气在阳经的循行结束，开始在阴经循行；故至于夜半之时，阴阳二气大会于阴分，此乃阴气最盛之时，曰合阴，人们在此时卧而休息。营卫之行，同于天地运行，故天地有昼夜晨昏变化，人亦有阴阳变化之昼夜节律。

1.2 “病在心”的昼夜节律特点 《灵枢·顺气一日分为四时》言“夫百病者，多以旦慧昼安，夕加夜甚”“一日分为四时，朝则为春，日中为夏，日入为秋，夜半为冬”。人气者，卫气也，阳气也，其气始生于朝；病气者，邪气也，邪气不能敌人卫气，故“旦慧”；平旦至日中，卫气渐长尤能抗邪，故“昼安”；夕则卫气逐渐衰减，抗邪能力减弱，故加重；夜半则卫行于阴，邪气独居于身，故身不能支，而病甚。心病的发生和转归也遵循这样的节律，如《素问·脏气法时论》所言“心病者，日中慧，夜半甚，平旦静”。Bulluck H等[4]报告了首次经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者的一个亚组，通过冠状动脉造影评估急性心肌梗死范围的昼夜变化，最大的心肌梗死范围出现在0:00—1:00(子时)，而最小的心肌梗死范围出现在12:00—13:00(午时)。陈英等[5]发现，冠心病心律失常在23:00—1:00(子时)高发,9:00—11:00(巳时)则为低谷。并非所有的疾病都遵循这个规律，也有部分疾病是由于“脏独主其病者”，而出现“不应四时之气”的表现，此时病情的转归会依据脏腑生克制化理论，在脏气之所不胜时加重，在“其所胜时者起也”,如心病逢壬癸日、亥子时会加重，心属火，壬癸、亥子皆属于水，水克火，故病情加重；若脏气能胜时之气，如心气能胜夕金，故至旦慧且安也。治疗时，应注意顺其时，如心病不能胜夜水，则补心而泻肾水，“病可与期”。

病在心还会因季节不同而多发于特定的时辰，《素问·标本病传论》言五脏相克之死期：“夫病传者，心病，先心痛……三日不已死，冬夜半，夏日中。”心为火脏，冬之夜半者，水胜而火灭也。夏之日中者，亢极而自焚矣。潘晓彦等[6]发现，冠心病患者在夏季12:52左右(午时)死亡率高，冬季0:32左右(子时)死亡率高,该结果与“冬夜半，夏日中”相符，可见心血管病冬季易在子时恶化，夏季易在午时恶化。

1.3 因时治疗 在治疗心病时，要“顺天之时”顺应外界阴阳、气候的变化，“合人形以法四时五行而治”(《素问·脏气法时论》)。结合人体气血流注、阴阳盛衰消长，依据五行生克制化理论来治疗疾病，则“病可与期”。对于针灸治疗要遵从“法天则地，合以天光”的治则，指出“必候日月星辰，四时八正之气，气定乃刺之”(《素问·八正神明论》)。随着对“病在心”的昼夜节律不断深入的研究，中医时间治疗学也取得了很好的成果，如临床已有研究证明在常规治疗的基础上结合子午流注法有更好的临床疗效，王少锋[7]、张贺等[8]分别从子午流注纳甲法、子午流注纳子法的角度证明了子午流注在冠心病治疗中的作用，而子午流注是中医时间医学在临床的一个典型代表。此外还有研究发现，很多疾病的发病具有时间规律，并将辨证论治与因时治疗相结合，如心悸发生在12：00左右，即午时，多为心火旺盛，治以降心火为主；心悸出现在酉时(17：00—19：00)，多因肾阴不足，无以上济心火，治以滋肾阴为主[9]。

对于个人，要做到“法于阴阳”，根据自然界阴阳的消长变化，调整自己的作息规律，尽量遵循日出而作，日落而息，减少熬夜；顺从四时阴阳，合理安排饮食结构，如春夏养阳，食用温热食物，秋冬养阴，适当食用滋阴补品，使人体阴阳顺应天地阴阳的消长，还要饮食有节，过食肥甘厚味常会引起肥胖、高血压、糖尿病等心血管病危险因素上升。同时适当锻炼身体，增强卫外之力。此外，还要时刻关注天气变化，使“虚邪贼风，避之有时”(《素问·上古天真论》)，尤其是心脏病患者，更是要注意防寒保暖，但不可过于保暖，要“禁温食热衣”(《素问·脏气法时论》)。

2 现代时间医学关于昼夜节律的认识

2.1 昼夜节律的定义 昼夜节律是一种生物节律，周期约为24 h，现已发现地球上几乎所有的生物都有昼夜节律机制，并且阐明了人和其他哺乳动物昼夜节律的分子机制[10]。昼夜节律由昼夜节律钟(也叫“生物钟”)调节，昼夜节律钟由中央生物钟(由位于下丘脑视交叉上核的大约20 000个神经元组成)和外周生物钟(几乎在每个组织中都可以找到)组成。中央生物钟通过自主神经肽、内分泌和其他介质协调细胞、组织、器官和系统的外周生物钟，外周生物钟除了对中央生物钟信号作出反应，还对组织特异性同步器(如饮食和活动)作出反应[11-12]。在心血管系统的所有细胞类型中(包括心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞)都发现了昼夜节律钟[13]。心率、血压和内皮功能等生理参数均表现出昼夜节律性[14]。

2.2 昼夜节律紊乱 昼夜节律紊乱主要是外部环境与内部生物钟不同步造成的[3]。Martino T A等[15]在啮齿动物实验中，通过改造生物钟基因表达，使其昼夜节律由24 h变为22 h，结果发现安置在正常的24 h明暗环境下的动物，会导致心肌病、广泛的心脏纤维化和严重的心脏收缩功能受损；若将这些动物重新安置在22 h明暗环境中，待其作息恢复到与22 h明暗环境同步时，未再观察到心脏功能障碍，可知生物钟基因表达的改变是导致昼夜节律紊乱的一个原因。该团队进一步研究发现，通过改变外部环境，即将由于心肌后负荷增大而致心肌肥大的啮齿动物置于20 h明暗环境中，与放置于24 h明暗环境中相比，心肌出现更严重的病理表现，且出现血压升高、心肌收缩力下降[16]。可见，无论是通过改变基因还是改变外部环境，只要与生物钟不同步，就会出现心脏结构或功能的改变。

在临床中，睡眠障碍患者、倒时差、轮班工作的人群，常常在夜晚不能入睡，白昼时休息，外部光照环境与体内生物钟不同步，出现昼夜节律紊乱，与规律作息的人相比，患高血压、代谢综合征等心血管危险因素和冠心病、心律失常、心肌梗死、心力衰竭等心血管病的风险增加，甚至与心血管病死亡率的风险增加相关[17-19]。重症监护室中的危重患者经常暴露于恒定的昼夜节律输入信号，如胃肠外营养、恒定的光照，以及由于卧床休息或镇静而导致的活动或社交活动无节律,也会导致血压、心律及核心温度、激素分泌和活动的节律被破坏[20]。总之，昼夜节律紊乱会导致心血管危险因素及心血管病的发生、加重、恶化，甚至导致患者死亡。

2.3 昼夜节律紊乱的治疗策略 针对昼夜节律紊乱的患者，治疗的策略一是在一天中风险最高的时候降低这些风险，二是将昼夜节律的相位和幅度恢复到正常水平。例如，夜间高血压更易导致心血管病[21-22]，因此睡前服用降压药物，不仅可以降低夜间血压，而且可以改善心血管不良结局[23]；睡前服用阿司匹林可以降低晨起血小板活性[24]，从而减少心血管事件的发生。Germaine C等[25]认为，即使血压水平没达到中度高血压，但超过昼夜节律幅度的阈值也会增加心血管疾病的风险。因此，将昼夜节律恢复到正常水平可以降低心血管病风险。此外，考虑个体差异同样重要，不同个体的昼夜节律模式不尽相同，依据个体化的昼夜节律模式对每日给药时间的简单调整可能足以治疗和预防进一步的心血管异常。在未来，最佳的治疗策略很可能包括个体昼夜节律模式以及药物治疗的频率和时间。现代研究已发现，各种药物的药代动力学和药效学具有昼夜节律性，昼夜节律紊乱会影响药物的吸收、分布、代谢、排泄，进而影响药物的浓度和药效[26]。而且选择一天中不同的时间或阶段(如血压高峰或症状严重阶段)来进行一些医疗程序也可能对患者有益[27]。在临床中，既要通过选择治疗时间来达到最大化的预期效果和(或)最小化的不良影响，也需要尽量避免在日常生活和治疗疾病过程中造成昼夜节律紊乱，还要因人而异，采取针对性的个体化治疗措施。

3 小结

尽管“病在心”的昼夜节律研究已取得了一定成果，但目前关于“心病”昼夜节律的研究，缺乏与因人制宜、因地制宜、辨证论治相结合，应该综合考虑，用更加规范的循证医学来研究发病特点，结合现代医学关于生物节律的研究成果，依据五行生克制化理论来辨证论治，因时而治。同时，在因时施治时，要注意时间因素固然重要，但这只是治疗疾病需考虑的一个因素，并不是唯一因素，切忌盲目夸大其作用，在临床与科研中，既要“时不可违”，又要在必要时“舍时从证”。而现代医学对昼夜节律的研究，可以借鉴中医学的思想理论，既可以为现代医学的研究提供新思路，又可以验证中医时间医学的科学性，二者相互借鉴，互相补充，有望改善心血管病患者的治愈率和生存率。