温阳祛风法在慢性复发型溃疡性结肠炎阳虚湿滞证的应用及治疗作用机制的探析*

北京中医药大学

李佳楠 张书信 洪燕秋 刘 艳△ 高 静 马建华△ 王梦媛(北京 100700)

提要 溃疡性结肠炎(UC)是一种由肌体自身免疫介导的慢性、复发性炎症性肠病，慢性复发型是临床最为常见的分型。慢性复发型UC临床多表现久泻夹带黏液脓血、腹痛、形寒肢冷等阳虚湿滞证，风、湿、虚是重要致病因素，脾肾阳虚、风湿阻滞是根本病机。慢性复发型UC阳虚湿滞证的机理与钠-氢交换体、Cl-/ HCO3-交换体和水通道蛋白(AQPs)表达异常相关。温阳祛风法是治疗慢性复发型UC阳虚湿滞证行之有效的治法，该法以温补脾肾阳气为根本，配合风药以祛风除湿止泻。温阳祛风法的作用机制涉及调节免疫反应、干预信号通路、调节肠道菌群、调节肠黏膜屏障及调节水液代谢。研究探析慢性复发型UC阳虚湿滞证的发病机理及温阳祛风法的作用机制，为温阳祛风法治疗慢性复发型UC提供科学依据。

溃疡性结肠炎(UC)在中医学属于“肠癖”“大瘕泄”“痢疾”“休息痢”等范畴[1]。UC是一种由肌体自身免疫介导的慢性、复发性炎症性肠病，主要侵及结肠黏膜，引起黏膜损伤和肠道组织学变化，具有反复发作、复发率高的特点[2]。目前，UC的病因和发病机制尚未完全明确，一般认为UC的发病机制涉及遗传倾向、黏膜及上皮屏障缺陷、免疫反应失调、环境、肠道菌群失调、饮食等多因素[3]。UC临床以体质量减轻、腹痛、腹泻、里急后重和直肠出血等为主要表现[2]，可引起残疾、大肠肠癌及血液病等危重疾病，且疾病发生率与UC的病程长短相关[4]。大肠癌发生的风险率和UC的病程成正相关[5]。UC在我国发病率逐年增高，引起广泛重视[6]。慢性复发型是UC临床最为常见的分型，中医学称为“休息痢”和“久痢”，常表现为久泻夹带黏液脓血、腹痛、形寒肢冷等的阳虚湿滞证[7]，治疗多采用温阳祛风法以温补脾肾阳气、祛风除湿止泻。然而，温阳祛风法在慢性复发型UC阳虚湿滞证中发挥的治疗作用及相关机制仍未明确，本文就这一问题展开研究探析。

1 阳虚湿滞是慢性复发型UC的核心病机

1.1 慢性复发型UC追本溯源 UC因其在肠镜下表现溃疡性病变而得名，为现代诊断病名，在中医古籍中没有明确对应病名，UC主要表现腹痛、腹泻、便血、黏液及脓血便、里急后重感等症状，中医学根据UC临床表现和疾病特点将UC归属于“肠癖”“小肠泄”“大瘕泄”“滞下”“便血”“赤沃”“痢疾”“休息痢”等疾病范畴[1]。中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会2010年制定的《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识 (2010·苏州)》中内容，UC临床症状主要以腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重为特征，临床分型为初发型、慢性复发型、慢性持续型和暴发型4种类型，中医属“泄泻”“痢疾”“肠澼”范畴, 其中慢性复发型属“休息痢”范畴, 慢性持续型属“久痢”范畴[8]。由此可知，慢性复发型UC主要指慢性持续型和慢性复发型，中医病名对应“久痢”和“休息痢”，研究慢性复发型UC的病因病机当从“久痢”和“休息痢”的发病历史溯源出发。

晋隋唐时期是慢性复发型UC文献记载最早的时期。隋·巢元方的《诸病源候论·卷之十七·痢病诸候》是对“久痢”和“休息痢”记载最早的文献，巢元方将痢疾分为水谷痢、赤白痢、赤痢、血痢、脓血痢、冷痢、热痢、冷热痢、杂痢、白滞痢、蛊注痢、肠蛊痢12种常见类型，并言明前7种痢型久病不愈，余邪缠绵不愈，可发为久痢，并针对7种久痢证候给出具体症状和病机[9]。巢元方总结7种久痢证候特点和病机成因，指出久痢具有“病势缠绵难愈，症状顽固持久”的特点，强调慢性复发型UC病情容易反复、病程较长的特性。同时，巢元方在《诸病源候论·卷之十七·痢病诸候》描述休息痢的证候特点和病机成因，休息痢的病机为肠胃虚弱，胃中有停饮冷热气乘之而成，证候特点为痢时发时止[9]。宋金元时期则是慢性复发型UC认识进一步完善的时期。宋金元时期的医家继承前贤对痢疾病机的认识，认为表实里虚、外邪乘虚侵袭肠胃是痢疾的病机关键。北宋·王怀隐根据巢元方《诸病源候论·卷之十七·痢病诸候》内容增加治法和选方用药，编著《太平圣惠方》，《太平圣惠方·卷第五十九·诸痢论》针对《诸病源候论》提出的7种久痢和休息痢总结治疗方药，指出痢疾本质是卫气虚，胃肠虚弱，冷热之邪乘虚侵入胃肠而发，强调本虚标实的病机本质，尤适用于慢性复发型UC的病机[10]。明清时期是慢性复发型UC认识集大成时期。明·秦景明在《症因脉治·卷四·痢疾论》中承袭痢疾的病名，按照病因将痢疾分为外感和内伤，其认为外感之痢疾病位在肠和胃，内伤之痢疾病位在脾和肾，强调痢疾和肠、胃、脾、肾的关联性[11]。明·李中梓在《医宗必读·卷之七·痢疾》指出治疗久痢重视补肾。肾和脾在久痢及休息痢的病机演变中占重要地位，肾为先天之本，脾为后天之本，先后天互为根本，先天脾之运化需后天肾阳的温煦蒸腾气化，若素体肾气虚弱，不能温煦脾土，则中虚内寒，脾失健运，水湿内停，大便泄痢，泻痢日久可累及肾，肾关不固则滑泄不禁[12]。

1.2 慢性复发型UC阳虚湿滞证特点 慢性复发型UC中医病名为“休息痢”和“久痢”，北宋·太医院编著的《圣济总录·卷第七十七·泄痢门》对休息痢记载为“休息痢，治疗当加之以治饮消削陈寒痼滞之剂则愈”，又云久痢“久痢不瘥，则谷气日耗，肠胃损伤，湿气散溢，肌肉浮肿，以胃土至虚故也”，指明“久痢”和“休息痢”的病机关键为胃肠虚弱，寒湿、饮停、痼滞为病因及诱因，病位在胃、肠[13]。明·秦景明按病因将痢疾分为外感及内伤2大类，其在《症因脉治·卷四·痢疾论》中记载外感休息痢之因“外感六淫之邪，以成痢疾，或失于解表，或寒凉抑遏外邪，或早食膏粱助其邪热，或补涩太早，邪伏肠胃，则成休息之痢矣”，内伤休息痢之因“或因劳心过度，思虑伤脾，或因胃强脾弱，饮食伤损，或因寒凉不谨，肠胃受伤，脾肾相传，则内伤休息之痢作矣”[11]，总结无论外感内伤，休息痢的病位在胃、肠、脾、肾，病因为风寒热侵袭、痰湿水饮瘀血内停、积滞不去、七情内伤等，病机特点是本虚标实，邪气侵袭胃肠，脾肾阳虚为本，风湿寒热邪气凝滞，泄痢经久不愈，或时发时止。反复发作性复发型UC临床可表现久泻、纳差、腹胀，舌质胖大或边有齿痕、苔淡白，脉细弱等脾胃虚弱、纳运失职症状[14]，兼腰膝痠耎、形寒肢冷、脉沉细等肾阳虚衰之症[15]。同时，慢性复发型UC还表现大便夹带黏液及脓血等UC特征性症状。慢性复发型UC由于反复发作、病程长、病情缠绵等特点可表现风、湿、寒邪的致病特点，此时大便黏质稀、脓血色淡质稀薄，并伴腹部隐痛，遇寒加重[16]。除此之外，若UC 病程持续延长，还可表现舌质黯淡、散在瘀点、腹部刺痛等“瘀”的致病特点，体现中医“久病入络”的证候特点[17]，概括而言，慢性复发型UC可表现脾肾阳虚、风湿阻滞证，简而言之为阳虚湿滞证的临床特点，病久者可表现瘀血阻络的特点。

慢性复发型UC表现腹泻日久、大便夹带黏液脓血，肠镜显示黏膜充血、水肿、糜烂，病理提示炎细胞浸润、隐窝破坏、溃疡及肉芽组织增生，这些表现与中医学脾肾阳虚、风湿阻滞症状相关。慢性复发型UC以腹泻夹带黏液脓血为主要表现，腹泻的病机与“湿邪”致病机理相通，且与结肠黏膜钠-氢交换体(NHEs)、Cl-/ HCO3-交换体和水通道蛋白(AQPs)表达异常有关[18-19]。现代研究表明NHE家族中1、2、3、8亚型[20]，Cl-/ HCO3-交换体的转运蛋白溶质载体26A3 (SLC26A3/DRA)[21]以及 AQP家族中1、3、4、8亚型广泛存在结肠组织[22]。在UC的发病中，尤其以腹泻为主要表现的慢性复发型UC中NHE(1、2、3、8)、DRA、AQP(3、4、8)表达下调，结肠黏膜离子交换紊乱，水液代谢失常[19]；同时，UC发病中组胺等血管活性物质增多，毛细血管通透性增加，血浆胶体渗透压降低，水液从血液流入周围组织间隙，造成结肠黏膜组织水肿，这与中医学脾肾阳虚，脾失健运，肾失蒸腾气化，水液运化不利，水液停聚化为湿邪，留滞肠腑，形成腹泻的理论相吻合[23]。另外，JAK1/2-STAT1和P38/MAPK通路调节异常以及艰难梭菌感染[24]、巨细胞病毒感染[25]、自身免疫调节失常[26]等多种因素作用结肠，引起结肠腺体炎细胞浸润，炎症因子增多[23, 27]，这与中医学风湿侵袭肠腑，滞留不去，或夹杂粪便而下，或久积化热，腐败肠腑，溃脓而下的理论相符合。

2 温阳祛风法是治疗慢性复发型UC的重要治法

温阳祛风法是指应用附子、白术、党参、甘草等温补脾肾药物，配合荆芥、防风等祛风除湿药物治疗畏寒肢冷、腹痛、腹泻等阳虚湿滞证之治法，具有温补脾肾阳气、祛风除湿止泻的功效。

2.1 理论与临床研究 温阳祛风法是中医“风能胜湿”理论的实践。《黄帝内经》指出“湿盛则濡泻”，《素问·风论》曰：“久风入中，则为肠风，飨泄。”言明湿邪和风邪贯穿UC始终，是其关键致病因素，并指出病久易受风邪及湿邪侵袭。因此，风、湿、虚是慢性复发型UC发病中的关键因素[6, 28]。治疗时，当温补脾肾、祛风除湿，可选附子理中汤温补脾肾固本，兼风药祛风燥湿、升阳举陷[29]。脾主运化，主津液四布，脾阳虚，津液失运化，津停日久，湿浊内生。肾主水液依赖肾阳蒸腾气化，肾阳虚，水液代谢失常，水液停聚，湿浊内生。金·李东垣在《脾胃论》中记载：“胆者，少阳春升之气，春气升则万物化安，故胆气春升，则余脏从之。”指明风药具有升发少阳以助脾阳之功效[30]。明·李中梓在《医宗必读》所言：“风药多燥，且湿为土病，风为木药，木可胜土，风亦胜湿。”指明风药具有祛风除湿止泻的功效，正如李东垣在《脾胃论》中所谓“诸风药，皆是风能胜湿也”。痢疾病久具有腹泻、腹痛等症状，责之原因，既是脾肾阳虚，湿浊滞留肠腑之故[29, 31]。温阳祛风法治疗慢性复发型UC的核心机理为：一者脾肾阳虚为病之本，温补脾肾可治其本；二者风湿阻滞为病之标，祛风除湿可治其标；三者风能胜湿以燥湿止泻，风性属阳可助阳气生长升提。中医学认为慢性复发型UC病机为脾肾阳虚、风湿阻滞，基于前期研究提示慢性复发型UC的机制是JAK1/2-STAT1和P38/MAKP调节异常，巨噬细胞(Mφ)及辅助性T细胞(Th)功能紊乱，炎症因子及炎症介质分泌增多。免疫是维持肌体生命活动及抵御病原微生物入侵的主要机制, 与中医学正气相对应，脾肾阳虚涉及T淋巴细胞、IL-2、NK等免疫细胞及因子的功能活性改变，湿邪引起阳气受阻则可能是T细胞免疫功能紊乱所致[27, 32]。慢性复发型UC脾肾阳虚的病机从免疫学的角度考虑为Mφ及Th功能紊乱，影响JAK1/2-STAT1和P38/MAKP通路调节过程，而风湿阻滞的病机则为炎症因子及炎症介质的大量蓄积，久病形成炎症黏着状态。即慢性复发型UC的病机为脾肾阳虚→Mφ及Th功能紊乱→JAK1/2-STAT1和P38/MAKP调节异常→炎症因子聚集→炎症黏着状态→风湿阻滞→出现慢性复发型UC症状。慢性复发型UC的治疗采用温阳祛风法则是调节JAK1/2-STAT1及P38/MAKP通路，进而调节Mφ及Th功能，最终减少炎症效应分子，达到改善症状的目的。即慢性复发型UC的治法为温阳祛风→调节JAK1/2-STAT1和P38/MAKP交互作用→调节Mφ及Th功能→减少促炎因子、增加抑炎因子→改善慢性复发型UC症状。

温阳祛风法治疗慢性复发型UC的临床应用多集中在温补脾肾法联合风药的综合运用，温补脾肾为固本之法，同时增加风药以达到祛风除湿的治标作用。温阳祛风法的核心是温补脾肾阳气，目前附子理中汤、理中汤、四神丸、真人养脏汤等经典方和温补脾肾方、溃愈汤、益肾通督汤等自拟方是较为多见的治疗方药。附子理中汤、理中汤、四神丸是温补脾肾法的代表方，广泛用于慢性复发型UC的治疗中。赵广刚应用附子理中汤治疗UC 64例，总有效率88.2%，提示附子理中汤是治疗慢性复发型UC的有效治法[33]。有学者就附子理中汤治疗UC进行Meta分析，共纳入730例病例，结果显示单用或联合附子理中汤治疗UC对比单用西药有更好的临床疗效及更低的不良反应发生率[34]。现代医家依据慢性复发型UC的病理特点自拟诸方以达到温肾健脾、补虚泻实、止泻止痢的目的。赵保团采用温补脾肾汤联合艾灸治疗慢性复发型UC(脾肾阳虚型)，观察组给予温补脾肾汤联合艾灸，观察组总有效率93.10%，高于对照组的75.86%[35]。临床中，基于“风能胜湿”理论治疗慢性复发型UC时，常规药物配合风药能起到明显的增效作用。有学者认为风药在UC治疗中具有升阳益气、祛风胜湿、发散郁火、升发胆气、通阳止血、引经报使的作用[36]。鞠诣然等应用茵陈白芷汤加减治疗慢性复发型UC 85例，治疗组较对照组症状改善明显，且有效率为91.76%，高于对照组的81.18%，茵陈白芷汤重用茵陈和白芷，茵陈入肝胆脾胃经，利湿清热以止泄痢，风药白芷性温，风能燥湿，辛散入肺，力达上焦，助脾升发，运化水湿，全方平衡寒热虚实，兼顾上中下三焦，又能运脾健脾醒脾，并起化湿利湿燥湿之效，可用治脾肾虚之久泄久痢[37]。

2.2 机制研究 温阳祛风法的机制研究主要涉及调节免疫反应、干预信号通路、调节肠道菌群、调节肠黏膜屏障及调节水液代谢几个方面。

2.2.1 调节免疫反应：温阳祛风法通过调节免疫反应治疗慢性复发型UC。N、DC、Mφ、Th、CTL、Treg、B1、B2等炎症细胞是免疫调节的功能细胞，广泛参与固有免疫、体液免疫和细胞免疫，在慢性复发型UC的发病与治疗中占有重要位置。同时，炎症因子表达是免疫调节的直接反应，促炎因子和抑炎因子的含量变化在UC的发病与治疗中起关键作用。Gong Y等研究发现脾肾阳虚型UC患者结肠黏膜IL-17和TGF-β1均高于健康组，外周血Th17高于健康组，Treg低于健康组，提示脾肾阳虚型UC通过升高Th17和IL-17表征炎症反应加剧，降低血清Treg和TGF-β1表征免疫耐受性降低[38]。屈映等在DSS诱导大鼠UC实验中发现风药组(荆芥、防风)较模型组可显著降低CMDI及病理评分、血清IL-1和IL-8[39]。

2.2.2 干预信号通路：温阳祛风法通过干预信号通路传导，调控转录因子，影响下游效应蛋白表达。中药治疗UC涉及众多信号通路，其中最重要的是TLR4/MyD 88/NF-κB、MAPK、JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR、Wnt和Notch，温阳祛风法通过干预上述信号通路发挥治疗作用[40]。Shin J S等发现柴胡提取物柴胡皂苷B2(SSB2)干扰IKKβ激活和IκBα降解，阻断LPS诱导的DNA结合和转录因子NF-κB的活化，抑制IKK/IκBα/NF-κB通路活性；同时SSB2还可抑制P38/MAPK和ERK1/2磷酸化过程，阻断信号通路传导过程，最终SSB2通过干预多条信号通路下调促炎介质INOS、COX-2、TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，减轻炎症反应[41]。

2.2.3 调节肠道菌群：肠道正常菌群种类、数量和比例发生异常变化时，免疫系统失衡，引起免疫调节及代谢紊乱，造成肠道组织损伤[42]。现代研究表明肠道菌群失调和黏膜免疫失衡导致过度的肠道炎症，形成UC病理改变[43]。因此，肠道菌群失调与UC的发病密切相关[44]。温阳祛风法通过调节肠道菌群，抑制致病菌生长、定居，促进有益菌增殖，达到治疗慢性复发型UC的目的。马旭冉等[45]采用高通量测序研究四神丸对UC模型大鼠肠道菌群的影响，治疗组予以四神丸(SSW)，对照组予以柳氮磺吡啶(SASP)，与模型组相比，SSW组菌群群落物种丰富度最高，乳杆菌科和链球菌科是SSW组显著差异菌群；代谢组学揭示乳杆菌可抑制色氨酸分解代谢物——吲哚衍生物，吲哚衍生物为芳香烃受体(AhR)激动剂，可局部调节IL-2的产生，抑制炎症反应；肺炎链球菌脂蛋白可抑制TLRs和NF-κB介导的炎症反应[46]。

2.2.4 调节肠黏膜屏障：肠黏膜屏障损害在UC的发病中具有重要作用，肠黏液层改变、AMP产生缺陷、内质网应激状态、自噬缺陷及上皮通透性增加等屏障障碍导致肠上皮细胞破坏及细菌的黏附和入侵，引起免疫调节失衡，导致慢性肠道炎症[47-48]。温阳祛风法通过调节肠黏膜屏障作用起到治疗慢性复发型UC的作用。王娅萍等研究加味升阳益胃汤对缓解期UC(脾肾阳虚证)肠屏障功能的影响，治疗组予加味升阳益胃汤联合美沙拉嗪，对照组予美沙拉嗪，研究发现治疗组二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸和细菌内毒素均低于对照组，提示加味升阳益胃汤联合美沙拉嗪可有效改善UC黏膜屏障损害；加味升阳益胃汤健脾温肾以固本，同时配伍防风、羌活、独活、柴胡等风药起祛风除湿、活血除宿根之效，尚能升提阳气，全方合用能有效治疗慢性复发型UC[49]。

2.2.5 调节水液代谢：现代研究表明水通道蛋白(AQPs)与体内水液代谢相关，AQPs广泛存在肺、肾、脾、消化道，AQPs是与水通透有关的细胞膜上转运水的特异孔道，介导自由水被动跨生物膜转运[50]。研究表明AQP家族中3、4、8亚型与UC的发病密切相关。Min M等[51]研究发现UC患者结肠组织和TNF-α处理的HT29细胞中的AQP8表达水平均低于对照组。温阳祛风法可通过调节水液代谢干预AQP mRNA和蛋白表达起到治疗慢性复发型UC的作用。屈映等研究风药荆芥及防风对UC大鼠结肠黏膜AQP4和AQP8表达的影响，研究发现经荆芥及防风治疗后，对比模型组，风药组CMDI和病理评分降低，结肠黏膜AQP4和AQP8表达明显升高，提示荆芥和防风可通过上调结肠AQP4和AQP8促进肠黏膜修复，改善UC大鼠症状[39]。

3 小结

慢性复发型UC临床多表现久泻夹带黏液脓血、腹痛、形寒肢冷等阳虚湿滞证，风、湿、虚是关键致病因素，脾肾阳虚、风湿阻滞是根本病机。慢性复发型UC阳虚湿滞证的机理可能与NHEs、Cl-/ HCO3-交换体和AQPs表达异常相关。温阳祛风法是治疗慢性复发型UC阳虚湿滞证行之有效的治法，该法以温补脾肾阳气、顾护先后天为根本，同时配伍风药以祛风除湿止泻，达到标本同治的目的。温阳祛风法治疗慢性复发型UC的机制涉及调节免疫反应、干预信号通路、调节肠道菌群、调节肠黏膜屏障及调节水液代谢几个方面。笔者详细梳理、总结慢性复发型UC阳虚湿滞证的发病机理及温阳祛风法的作用机制，为温阳祛风法治疗慢性复发型UC提供科学依据。然而，温阳祛风法治疗慢性复发型UC的物质基础、作用靶点、基因图谱等方面的研究尚未明确，尚需进一步研究，这将是课题组未来的研究方向和重点。