以双髋关节脱位就诊的Kabuki综合征1例报告并文献综述

吴志扬，王建嗣，郑国良，林秀明，李炳钻*

（泉州市正骨医院 a.康复科；b.小儿骨科，福建泉州 362000）

Kabuki综合征（Kabuki syndrome,KS），又称歌舞伎综合征、Niikawa-Kuroki综合征、歌舞伎化妆综合征（KS,OMIM#147920），于1981年在日本首次报道［1，2］，患者具有特殊面容，出生后生长受限、骨骼畸形、皮纹异常等。面部特征是长眼裂伴外1/3下眼睑外翻，这与日本传统的“歌舞伎”演员很相似。Ng等［3］于2010年首次报道了KMT2D基因突变导致KSⅠ型，Lederer等［4］于2012年报道KDM6A基因突变可导致KSⅡ型。Niikawa等［5］报道了Kabuki综合征在日本群体中患病率约为1/32 000，而Kabuki综合征髋关节脱位的发生率占18%～62%［6，7］。现报告1例以双髋关节脱位就诊于本院的Kabuki综合征患儿的诊治过程，并进行文献复习及分析，以提高对本病的认识。

1 病例报道

1.1 病史与查体

患儿，男，第一次就诊时为5个月龄。以“发现双髋关节脱位1 d”为主诉入院，1 d前外院检查示“双髋关节脱位”，后转诊本院。患儿为第2胎第2产，足月剖宫产出生，出生体重3 300 g，否认产伤窒息史，父母及兄长体健，父母非近亲婚配。入院体检：双侧会阴部增宽，双髋外展活动时双侧内收肌紧张，双侧股三角空虚，双髋关节活动受限，双侧蛙式试验阳性，双侧套叠试验阳性。

第二次就诊，32个月龄，可独坐，不会腹爬，不会独站，可逗笑，可发音，不会讲话，双侧髌骨偶有外移脱位。体格检查：身高89 cm，体重25 kg，特殊面容：睑裂长、眼睑外侧1/3外翻、眼距增宽、弓状眉、鼻梁低、鼻尖扁平、双侧耳前瘘管、杯状耳，第5根手指短，右手通贯掌，四肢肌张力低下，会阴部无肿胀，双侧股三角饱满，无空虚感，双髋关节活动尚可，神经系统查体无异常。

1.2 辅助检查

第一次就诊双髋X线显示双髋关节脱位（图1a）。第二次就诊双髋X线复查显示左髋仍见残余髋关节发育不良（图1b）。脑电图监测、颅脑MRI、染色体微阵列检查、血串联质谱遗传代谢病监测、血常规、生化全套：未见明显异常。

图1 患儿，男，1a:6个月龄时双髋正位片显示，双侧Shenton线不连续，双侧股骨头向外侧脱出，右侧髋臼指数约27°，左侧约24° 1b:行双髋复位支具固定后，32个月龄时双髋正位X线片示左侧股骨头骨化中心仍较右侧小，左股骨头骨骺及股骨近端向外上方移位，左侧髋关节间隙较右侧增宽

1.3 诊治经过

患者于2018年6月21日因双髋关节脱位，于本院行Pavlik吊带治疗23 d，因患儿配合较差，家属入院要求手术治疗，于2018年7月16日在麻醉下行“双侧内收长肌切断、双侧髂腰部肌腱切断松解、双髋关节造影、闭合复位、一期支具固定术”，并于2018年11月30日在麻醉下行“更换二期支具外固定术”，患者行二期支具固定8个月后拆除，拆除支具后本院康复治疗至今。目前患者左髋仍见残余髋关节发育不良，考虑患者目前仍不能独站，必要时可择期行切开复位治疗。针对双髌骨脱位，必要时可行手术治疗。

1.4 基因检测

经患者监护人知情同意，并签署知情同意书，抽取患儿及其父母各2 ml外周血送基源医学检验实验室进行全外显子组测序（WES）。结果显示患者KMT2D基因的第14号外显子（位置：chr12:49.441.848）发生了 1个杂合移码突变（c.4135_4136del:p.M1379Vfs*52）（图2），故Kabuki综合征诊断成立。

图2 患儿及其母亲、父亲KMT2D基因14号外显子测序图 上图:箭头所示Kabuki综合征患儿在chr12:49.441.848位置存在移码突变 中图:患儿母亲测序图正常 下图:患儿父亲测序图正常

2 文献综述

以“歌舞伎综合征/歌舞伎化妆综合征/Kabuki综合征”、“Kabuki syndrome/Niikawa-Kuroki syndrome/Kabuki Make-up syndrome”、“Hip dislocation”为关键词查阅Medline、Embase、PubMed、万方数据资源系统、中国知网从建库至2020年9月相关文献。对包括本病例在内的国内19篇文献共73例KMT2D/KDM6A基因突变导致Kabuki综合征确诊患者分析，统计出国内Kabuki综合征合并髋关节脱位发病率为17.8%（13/73）［8～26］。包括本病例在内详细描述 Kabuki综合征合并髋关节脱位诊断、治疗方式及随访预后共 4 篇文献 15 例患者［7，27～29］。

目前国内关于Kabuki综合征患者髋关节脱位只有零星病例报告，经过查询文献包括本病例共13例，包括明确髋关节脱位及部分髋关节发育不良患者，Kabuki综合征合并髋关节脱位发病率稍低于国外。可能原因如下：排除部分未经基因确诊的Kabuki综合征合并髋关节脱位的患者［30］；部分髋关节脱位患者中漏诊Kabuki综合征诊断及部分Kabuki综合征患者中漏诊髋关节脱位，从而造成我国Kabuki综合征合并髋关节脱位发病率低于国外。目前国内尚无关于髋关节脱位诊断及治疗过程较为详细的记录。

关于Kabuki综合征合并髋关节脱位诊治文献中女性多见（13/15），双髋常见（6/15），可合并髌骨脱位（2/15）。保守治疗，包括Pavlik吊带治疗和/或闭合复位可成功复位，但在行走年龄后容易出现再脱位（7/10），新生儿期行Pavlik吊带治疗（2/2），可取得满意效果，单纯切开复位容易出现再脱位（2/2），相对于Salter骨盆截骨（1/2），Dega骨盆截骨术/不完全骨盆截骨合并股骨截骨术（8/9）可获得更好的效果，少数术后合并髋周感染（1/15），术后有一定概率发生股骨头缺血性坏死（3/15）（表1）。

表1 文献报告髋关节脱位治疗的Kabuki综合征患者一览表

歌舞伎综合征（KS）是一种由于基因转录调节异常引起的多器官系统受累的罕见病，主要表现为特殊面容，出生后生长受限，骨骼畸形，皮纹异常等。

KS的临床诊断是困难的，尤其在出生早期，因为许多临床特征只有在随后的几年才变得明显。Vaux等［31］通过回顾了16例KS的病例，新生儿先天缺陷确诊的平均年龄为出生后8 d，但KS的临床诊断确诊平均年龄为2.5岁。另外，在髋关节脱位患者中诊断出KS也是困难的，Lim等［29］通过回顾30例KS的病例，髋关节脱位的诊断是平均7.7个月大时，但KS确诊平均年龄为4.7岁，从髋关节脱位诊断到KS诊断的平均时间间隔为4.0年。

髋关节发育不良是引起髋关节脱位的高危因素，髋关节发育不良在KS中相对常见，但在新生儿期KS相对少见［31］，这表明KS髋关节脱位是由先天性和后天发育因素的综合作用。韧带松弛、肌张力减退造成的髋关节过度运动及髋臼后壁缺损，可能是引起KS患者髋关节不稳，导致髋关节脱位的主要原因。KS患者常见全身韧带松弛、房/室间隔缺损等，似提示KS患者有潜在的结缔组织缺陷，但目前尚无文献明确证明。肌张力减退在KS患者非常常见，全身肌肉发育不良可能是KS患者肌张力减退的原因之一。Wada等［28］报道说，KS的髋臼缺损比特发性髋关节发育不良的髋臼发育不良更为严重，情况与神经肌肉疾病和唐氏综合征相似。部分KS患者可在辅助下实现独立的日常生活，并可以存活到成年中后期。未经系统治疗的髋关节会发展成固定的半脱位、脱位、进行性发育不良伴行走困难和经常疼痛的骨关节炎，严重影响KS患者的活动能力。Lim等［29］治疗歌舞伎综合征髋关节脱位6例患者，其中，2例使用Pavlik背带治疗，1例闭合复位，2例切开复位后行骨盆和/或股骨截骨术，1例切开复位骨盆截骨术。随访5.8年，髋关节脱位的保守治疗和手术治疗均取得了良好的效果。Ramachandran等［7］报道了2名KS儿童3个髋关节脱位，采用了Dega骨盆截骨和/不和股骨截骨术成功治疗。Wada等［28］报道了5名KS儿童7个髋关节脱位，5个髋关节脱位是在10月龄前诊断出来，采用非手术治疗（闭合复位）成功复位和维持。然而，在行走年龄后，这5个髋关节出现半脱位或再脱位。所有7个髋关节脱位在平均3.6岁时进行了切开复位，股骨和/或骨盆截骨术。他们报告说KS髋臼缺损更为严重，故为了提供足够的后外侧覆盖，他们采用不完全性髋臼周围截骨术（即弧形切口仅涉及外侧皮质，不切开髋臼前上部，保留内侧皮质的完整性，取两个楔形植骨，大的在后面，小的在侧面，以提供髋臼足够的后外侧覆盖），获得了成功。另外，荷兰学者对18名KS儿童进行为期1～2年生长激素替代疗法治疗后发现，生长激素可显著改善关节过度活动［32］，虽然确切机制尚不清楚，但这为KS合并髋关节脱位保守及药物治疗提供一个新的临床思路。需要额外提出的是，因KS患者容易合并先天性心脏病及免疫缺陷，应在手术计划中加以考虑。

KS是一种罕见疾病，但髋关节脱位在KS中较为常见。在新生儿髋关节筛查中，如发现过度运动的髋关节脱位患者时应警惕KS的诊断，早期诊断并采取非手术治疗髋关节脱位成功率较高，对保守治疗失败的患者，可采用Dega骨盆截骨和/不和股骨截骨术治疗，如合并较严重的髋臼缺损，为提供足够的后外侧覆盖，可采用不完全骨盆截骨和/不和股骨截骨术。