西罗莫司治疗结节性硬化症的个体化治疗实践

沈安乐，张华林，张文静（1.上海长海医院药学部，上海 200433；2.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心药剂科，上海 200127；3.陆军第八十一集团军医院药学部，河北 张家口 075000）

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种常染色体显性遗传的罕见疾病，几乎累及所有器官，其中以皮肤、脑、肾脏和肺等器官为主，在新生儿中的发病率为1/10 000～ 1/6000[1]，肾脏病变、癫痫及新生儿心脏横纹肌瘤是TSC患者的常见死因[2]。尽管雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂西罗莫司和依维莫司已被国外专家公认为治疗TSC的有效药物[1，3-4]，但依维莫司在国内被批准用于治疗TSC的适应证只有巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤，而西罗莫司在国内尚未获批有关TSC的适应证，治疗经验有限。本文通过报道1例TSC的诊疗，重点关注其临床表现和西罗莫司的个体化治疗，为今后的临床用药提供参考。

1 病例介绍

患者，女，35岁，体质量52 kg，2020年12月2日，因“发现全身多发皮损30余年，胸闷、气促10余天”入院。患者既往无高血压和糖尿病史，无伤寒、结核和肝炎等传染病史，无吸烟、饮酒史，无药物、食物过敏史，否认家族性遗传及传染病史。2岁时无明显诱因下出现眉间丘疹；4岁时于发热后出现双侧颜面部对称性分布红色丘疹，发热时伴有肢体抽搐表现，诊断为癫痫；25岁双侧足趾逐渐长出数个直径0.5～3 cm的丘疹，沿甲周分布；上述皮损随年龄呈缓慢增大趋势，无瘙痒、疼痛、出血、脱屑伴随症状。2012年曾行甲周皮损切除术，1年后丘疹再次复发。入院前10日无明显诱因下患者出现胸闷、气促表现，静息状态亦有表现，稍事活动症状加重，活动耐力明显下降，无发热、咳嗽、咳痰、咳血、胸痛等伴随症状。

患者入院查体：体温36.0℃，脉搏96次·min－1，呼 吸22次·min－1，血 压112/75 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），精神差、呼吸稍急促。口唇轻度发绀，双肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音。患者存在面部血管纤维瘤、多发性趾甲下纤维瘤、鲨鱼皮样斑等外部表现。胸腹部CT和肝脏核磁共振报告：肺间质性炎症，两肺间质性纤维化，两肺肺气肿；肝脏及双肾多发含脂类错构性肿瘤性占位性病灶，考虑结节性硬化。患者的入院诊断为：① 结节性硬化症（肺淋巴管肌瘤病、面部血管纤维瘤、多发性趾甲下纤维瘤、鲨鱼皮样斑、牙釉质点状缺失、肾血管平滑肌脂肪瘤、肝脏多发含脂错构瘤），② I型呼吸衰竭。

患者入院后，血常规、肝肾功能基本正常，血气分析提示氧合指数低（二氧化碳分压45.7 mmHg，氧分压45.7 mmHg），予以吸氧，监测血压、氧饱和度，同时使用异丙托溴铵溶液雾化吸入扩张气道。患者入院后第7日临床药师查询相关文献资料后向医师推荐了西罗莫司用于治疗该疾病，临床医师慎重讨论后接受，并于第12日获得患者知情同意和西罗莫司使用许可后，开始使用西罗莫司片（1 mg qd）治疗TSC。连续使用一周后检测西罗莫司全血谷浓度：3.76 μg·L－1，在临床药师的指导下，将西罗莫司剂量增加为每次2 mg qd。患者入院后第21日活动耐力明显提高，二氧化碳分压37.5 mmHg，氧分压79.9 mmHg，精神可，口唇无发绀，病情较前改善。遂予以出院，嘱患者继续服用西罗莫司2 mg qd。患者出院1个月和2个月后入院随访，西罗莫司全血谷浓度分别为5.53 μg·L－1和6.12 μg·L－1，病情平稳，活动耐力改善，未诉特殊不适，因此嘱咐继续原剂量服用西罗莫司片。

2 讨论

2.1 TSC的发病机制

TSC主要由TSC1或TSC2基因发生突变引起，少数由其他不为人知的新的基因突变引起[5]。TSC1和TSC2能够编码相应的蛋白形成蛋白复合物，该复合物与mTOR信号通路中的mTORC1结合，对mTOR起到负调控作用。当TSC1或TSC2基因发生突变时，使得mTORC1解除抑制作用，mTOR信号通路过度激活，促进细胞生成、增殖、分化和凋亡过程失控，导致TSC的发生[6-8]。

本患者经过分子基因检测未发现有TSC1和TSC2基因突变，因此可能是由新的基因突变引起的TSC。

2.2 TSC的诊断及特点

TSC表现为血管纤维瘤、淋巴管肌瘤病、血管平滑肌脂肪瘤等11个主要特征和皮肤“纸屑样”破损、牙釉质点状缺失、非肾脏错构瘤等6个次要特征。

该患者入院时诊断有肺淋巴管肌瘤病、面部血管纤维瘤、多发性趾甲下纤维瘤、鲨鱼皮样斑、肾血管平滑肌脂肪瘤、牙釉质点状缺失、肝脏多发含脂错构瘤，满足TSC的5个主要特征和2个次要特征，符合TSC的诊断[9]。

患者在4岁时曾有颜面部红色丘疹伴有癫痫症状，说明已有TSC症状表现，由于该疾病在初期比较隐匿，容易与其他疾病相混淆，因此并没有及时确诊。患者25岁时曾行甲周皮损切除术，仍未引起重视，直至本次入院前出现呼吸衰竭，根据全身各处TSC症状确定诊断。因此对于初期有TSC症状表现的患者，建议尽早进行相关的基因检测，通过基因突变确定诊断，以便及时开始药物治疗。少数患者（如本例患者）没有TSC1和TSC2基因突变，则需要通过临床特征确立诊断，相对而言，确诊时间可能会较基因突变患者延后。

2.3 治疗方案的选择

TSC的治疗一般以手术切除或mTOR抑制剂治疗为主，其中脑部巨细胞星形细胞瘤、口腔纤维瘤及皮肤病变等首选手术切除，而肺、肾等部位的TSC症状推荐口服mTOR抑制剂，面部血管纤维瘤等皮肤病变还可以采用外用mTOR制剂进行局部治疗[1]。鉴于本患者肺、肾、皮肤、牙齿等多发TSC症状，手术切除不合适，因此需要选择mTOR抑制剂进行治疗。mTOR抑制剂通过与FK506结合蛋白-12（FKBP12）高度选择性结合形成复合物，进而与mTORC1结合，从而抑制mTOR的活性[3]。

目前国内外常用的mTOR抑制剂主要有西罗莫司和依维莫司两种，其中西罗莫司与FKBP12的结合率要略高于依维莫司；对于巨细胞星形细胞瘤、血管纤维瘤等TSC症状，西罗莫司有很好的治疗效果；对于TSC相关的淋巴管肌瘤病，西罗莫司比依维莫司更有优势[3]。一项持续24个月的利用西罗莫司治疗淋巴管肌瘤病的研究表明，西罗莫司能有效改善患者的肺功能，减轻患者的症状，提高其生活质量[10]。另一项关于mTOR抑制剂治疗TSC的有效性和安全性的回顾性研究发现，西罗莫司等mTOR抑制剂可以有效减小TSC患者的肿瘤体积，降低癫痫的发作频率[11]。

由于本患者存在多处TSC症状，尤以肺淋巴管肌瘤病表现为著，再结合其幼年曾有癫痫发作，临床药师综合多方面因素推荐医师选择西罗莫司进行对症治疗，建议被采纳。

2.4 西罗莫司的个体化治疗

由于该药主要通过口服给药，胃肠道吸收较少，片剂的生物利用度约为27%，其吸收、分布、代谢、清除与年龄、性别、肝肾功能、合并用药等因素相关[12]，血药浓度的个体差异性较大。因此为了减少西罗莫司的毒副作用，保证血药浓度在合理范围，应根据血药浓度调整用量。

西罗莫司的成人常用剂量为1～2 mg qd[13]，用于治疗TSC合并肺淋巴管肌瘤病或肾血管平滑肌脂肪瘤的血谷浓度一般为5～15 μg·L－1[14]，血药浓度过低会导致治疗效果不佳，血谷浓度＞15 μg·L－1时，会增加高脂血症及血红蛋白、血小板或白细胞减少的发生率[15]。最新研究表明低剂量西罗莫司治疗淋巴管肌瘤病时可能对肺功能也有一定的改善作用[16]。因此为了降低西罗莫司不良反应的发生率，临床药师推荐西罗莫司的目标血谷浓度为5～10 μg·L－1，起始剂量为1 mg qd。

鉴于西罗莫司片的消除半衰期为60 h左右，需一周达到稳态，患者一周后测得其血谷浓度为3.76 μg·L－1，相对目标浓度5～10 μg·L－1偏低。临床药师根据西罗莫司说明书推荐：新的西罗莫司剂量＝当前的剂量×（目标血药浓度/当前血药浓度），得出西罗莫司维持剂量范围为1.33～2.65 mg，建议临床医师调整剂量为2 mg qd。随后两次复查血谷浓度分别为5.53 μg·L－1和6.12 μg·L－1，均达目标浓度，患者病情得到控制。

由于TSC属于慢性疾病，如果西罗莫司治疗有效，且没有严重的不良反应，推荐患者长期服用该药。在服药期间定期随访并进行西罗莫司血药浓度监测，初期可每3个月1次，稳定期后可每6～12个月随访1次[13]。

2.5 用药教育

2.5.1 西罗莫司服药时间 由于西罗莫司脂溶性好，与高脂食物同服可使西罗莫司的药时曲线下面积（AUC）从23%增加到35%，进而产生血药浓度波动。因此，为了减少食物的影响，建议患者在进食后2 h服药，每日固定在同一时间给药。

2.5.2 药物相互作用 西罗莫司在体内主要通过CYP3A4、CYP3A5等肝药酶代谢，还可被P-gp转运蛋白从小肠上皮细胞逆转运至肠腔，因此建议患者尽量避免与影响CYP3A4、CYP3A5和P-gp的药物联合使用，如红霉素、克拉霉素、氟康唑、尼卡地平、西沙比利、苯妥英钠、卡马西平等，如必须联合使用需联系医师或药师以便及时调整药物剂量。由于西柚汁是CYP3A4的抑制剂，也可减缓西罗莫司的代谢，因此建议患者不要将西柚汁与西罗莫司同服。

3 总结

TSC是一种罕见疾病，目前国内治疗经验十分有限，本文通过分析1例TSC患者的个体化治疗经验，帮助临床医师和药师关注疾病和药物特点，结合最新研究，为患者提供个体化服务，提高治疗效果。