1例难治性肾病综合征合并股骨头坏死及急性肾损伤患者 免疫抑制治疗的用药分析

吴慧仪，郑萍，黄欣，崔学艳*（.南方医科大学南方医院药学部，广州 5055；.山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）药学部，济南 5004）

原发性肾病综合征（idiopathic nephrotic syndrome，INS）是临床常见的一组肾脏疾病，以大量蛋白尿（≥ 3.5 g）、低白蛋白血症（人血白蛋白≤ 30 g·L－1）为基本特点，常伴有高脂血症及不同程度的水肿。糖皮质激素（以下简称激素）是治疗INS的主要药物。难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）主要表现为治疗过程中对激素抵抗、依赖或频繁复发，约占INS的30%～50%[1-2]。对RNS的治疗，往往需要联合激素及免疫抑制剂[3-4]，但疗效仍然欠佳，病程迁延，可逐渐进展至终末期肾脏病。同时，由于RNS患者接受长疗程大剂量的激素及免疫抑制剂治疗而不能耐受药物不良反应，影响患者生活质量甚至危及生命。本文介绍了1例RNS合并股骨头坏死及急性肾损伤患者的免疫抑制治疗，临床药师对其用药进行分析，参与其治疗方案的制订，为临床提供了有效的药学服务。

1 病例资料

1.1 基本信息

患者，男，20岁，身高163 cm，体质量86.4 kg，因“反复肢体水肿伴泡沫尿2年余，加重2周”于2020年5月5日入院。患者2年前无明显诱因出现全身水肿、泡沫尿，遂至当地医院就诊，查血白蛋白16.6 g·L－1↓，肌酐78 μmol·L－1；尿蛋白4＋，行肾穿刺活检术示微小病变型肾病（minimal change disease，MCD）。初始予以口服泼尼松60 mg qd联合吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）0.5 g bid，治疗3个月后复查尿蛋白转阴，水肿逐渐消退，后泼尼松逐渐减量至15 mg时再次出现双下肢水肿伴泡沫尿，当地医院查24 h尿蛋白定量3.75 g↑；肌酐58 μmol·L－1。再次予以足量激素泼尼松先后联合口服MMF 0.75 g bid及环孢素A（cyclosporin A，CsA）75 mg bid治疗，同时辅以降脂、护胃等对症支持治疗。治疗2年余期间，患者曾达到完全缓解，但在药物减量过程中频繁复发，血白蛋白波动于16.1～39.4 g·L－1，24 h尿蛋白定量波动于0.11～19.98 g，目前出现股骨头坏死。2周前患者水肿较前明显加重，为求进一步诊治收入本院肾内科。患者既往史、个人史无特殊，否认食物、药物过敏史。

入院查体：T 36.6℃，P 90次·min－1，R 20次·min－1，BP 123/74 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），满月面容，水牛背，向心性肥胖，四肢及躯干可见多发条状紫纹，心肺无异常，腹部膨隆，阴囊轻度水肿，双下肢中-重度凹陷性水肿。辅助检查：血白蛋白21.7 g·L－1↓；肌酐68 μmol·L－1，尿素氮11.4 mmol·L－1↑，尿酸413 μmol·L－1，eGFR 148.16 mL/（min·1.73 m2）；24 h尿蛋白定量21.53 g↑。骨密度测量提示：骨质疏松，骨折危险性高。双髋关节MR提示：双侧股骨头缺血坏死并双髋关节退行性变。入院诊断：肾病综合征（nephrotic syndrome，NS），微小病变型肾病；股骨头坏死；骨质疏松。

1.2 主要治疗经过

患者为青年男性，MCD诊断明确，因病情再次复发入院，表现为RNS。患者入院时表现为中-重度水肿、严重低蛋白血症、股骨头坏死等，给予口服泼尼松15 mg维持并加用他克莫司（tacrolimus，FK506）1.5 mg bid免疫抑制治疗，同时予以碳酸钙片、骨化三醇胶丸、阿仑膦酸钠片治疗激素相关性骨病，利尿等对症治疗。入院第5日，复查肌酐从入院时68 μmol·L－1升高至229 μmol·L－1，伴尿量逐渐减少，考虑患者出现急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），且水肿无明显改善，予以血液透析治疗。第8日，患者肌酐进行性升高至455 μmol·L－1，查FK506血药浓度为7.60 ng·mL－1，临床药师考虑FK506有一定肾毒性，为避免加重肾损害，建议暂时停用，继续密切监测患者肾功能，临床医师采纳。后多次复查肌酐无明显下降，波动于396～549 μmol·L－1，期间规律行血液透析治疗。入院第18日，患者水肿逐渐消退，但复查肌酐、血白蛋白及尿蛋白无明显改善。临床医师考虑激素联合环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）治疗，患者为规避生殖损害拒绝该方案。鉴于患者对多种免疫抑制剂不能耐受或疗效不佳，临床药师通过查阅文献，建议可考虑使用利妥昔单抗（rituximab，RTX）治疗原发病。经治疗组讨论采纳，排除相关禁忌证后，按375 mg·m－2剂量，于第21日（2020年5月25日）首次予以RTX 0.6 g静脉滴注，过程顺利，患者水肿明显缓解，体质量下降约10 kg，病情稳定，于第24日带药出院。出院后继续小剂量泼尼松15 mg po qd维持。此后分别于6月19日、7月13日及8月7日予以RTX 0.6 g重复治疗3次，在完成第4次RTX治疗后，患者血肌酐已恢复至正常，血白蛋白逐渐上升至39.2 g·L－1，24 h尿蛋白定量从21.53 g下降至0.62 g，达到了部分缓解。随访7个月，患者肾功能稳定，血白蛋白为44.5 g·L－1，24 h尿蛋白定量为0.28 g，达到了完全缓解（见图1）。

图1 RTX治疗期间血肌酐、血白蛋白及24 h尿蛋白定量变化

2 讨论

2.1 难治性肾病综合征患者免疫抑制治疗方案的选择

激素是INS的主要治疗药物。RNS患者通常使用激素治疗效果不佳或无效，其常见的原因有肾脏病理类型不同；激素治疗不规范；存在如感染、静脉血栓、AKI等并发症；胃肠道水肿及严重低蛋白血症影响药物吸收与代谢；遗传因素等。

MCD约占我国成人NS的10%～25%。根据国内外指南[3-4]，MCD型INS患者初始治疗方案为足量激素[泼尼松1 mg/（kg·d）]，维持6～8周。达到缓解后，激素在6个月内缓慢减量，一般能取得较高缓解率（成人完全缓解率约为80%），但易复发，约1/3患者表现为频繁复发型和激素依赖型RNS。

目前RNS的治疗普遍采用激素联合CTX或钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）、MMF。对于MCD型RNS患者，主要推荐以下3种治疗方案[3-4]：① 加用口服或静脉注射CTX 200 mg，隔日用药，达到累计剂量6～8 g；② 使用CTX后复发或要求保留生育能力的患者，建议使用小剂量激素[泼尼松0.4～0.5 mg/（kg·d）]联合CNI（CsA或FK506）治疗，推荐剂量CsA 3～5 mg/（kg·d）或FK506：0.05～0.1 mg/（kg·d），bid q12 h，后根据血药浓度调整剂量，维持血药浓度目标CsA 100～150 ng·mL－1，FK506 5～10 ng·mL－1，待有效后，逐渐减量至低剂量维持治疗1～2年；③ 若对激素、CTX和CNI治疗不耐受或效果不佳，可用MMF 0.5～1.0 g bid，治疗1～2年。

本例MCD患者，起始治疗方案为口服泼尼松60 mg联合MMF。根据上述指南推荐方案，该患者初始治疗可单用足量激素，而MMF通常是RNS患者在对激素、CTX或CNI不能耐受或治疗不佳时的三线治疗用药。患者接受初始治疗后可得到缓解，但在激素减量过程中复发，再次予以足量泼尼松先后联合指南推荐剂量的MMF及CsA治疗。在入院前的整个治疗过程中，患者曾得到完全缓解，激素减量过程中反复复发，表现为激素依赖、频繁复发型RNS。

患者本次因病情再次复发入院，存在中-重度水肿、严重低蛋白血症及大量蛋白尿，表现为RNS同时合并股骨头坏死，此时仍需积极免疫抑制剂治疗，但不宜再给予大剂量激素。已有研究表明[5-6]，对激素依赖型或频繁复发型RNS，CTX能有效降低RNS的复发率，更持久地维持缓解，其次为FK506、CsA，MMF的复发率最高。KDIGO指南[3]推荐激素联合CTX为MCD型RNS的首选治疗方案。但CTX为细胞毒性药物，具有性腺抑制作用，长时间用药，可影响正常生育，尤其当CTX累积剂量在100～300 mg·kg－1时[7]。因此，对于有生育要求的患者不宜使用CTX，可选用CNI。该患者为20岁青年男性，未婚未育，拒绝接受CTX治疗。考虑患者既往已先后使用激素联合MMF、CsA治疗较长时间，仍反复复发。因此，入院后予以小剂量泼尼松15 mg po qd维持联合FK506 1.5 mg po bid免疫抑制治疗。

2.2 难治性肾病综合征合并急性肾损伤患者免疫抑制治疗方案的调整

AKI是INS的常见并发症，发生率约为11%～40%[8-9]，其中以MCD更为常见。AKI可显著延长INS的缓解时间[10]，其发生与多种因素有关，如血流灌注不足、严重肾间质水肿、肾小球严重增生性病变、肾小管上皮细胞坏死、药物引起的肾小管间质病变等[11]。有研究表明[11-12]，大量蛋白尿及低蛋白血症是MCD患者合并AKI的独立危险因素。MCD患者大量蛋白尿、低蛋白血症，肾间质高度水肿压迫肾小管、大量蛋白管型堵塞肾小管，肾小球滤过减少，并发AKI。此外，FK506为CNI类药物，具有一定肾毒性[3-4]，可促发AKI。CNI所致AKI常出现在用药早期，表现为血肌酐升高、高钾血症和/或尿量减少[13]。因此，考虑该患者发生AKI的主要因素为大量蛋白尿、严重低蛋白血症及FK506。对于CNI类药物，在使用过程中需严密监测肾功能，当出现血肌酐升高＞30%，应考虑减量或停药[14]。该患者在使用FK506 4 d后出现了血肌酐进行性升高（＞100%），伴尿量减少，查FK506血药浓度为7.60 ng·mL－1，为避免肾功能进一步恶化，临床药师建议停用FK506，临床医师采纳。

通过上述分析可见，患者对目前普遍用于RNS的免疫抑制治疗方案，反应欠佳，且出现了股骨头坏死；本次住院并发AKI，在停用FK506后，血肌酐无明显下降，血白蛋白及尿蛋白无明显改善；而患者为保留生育能力拒绝选用CTX，这使得该患者的免疫抑制治疗存在较大难度。然而，针对患者目前病情，若不采取积极免疫抑制治疗，将增加其发展至终末期肾脏病的风险。近年来，有学者提出在对大剂量激素、CNI或MMF不能耐受，或经过多次免疫抑制剂更换仍无效的患者，可考虑使用多靶点疗法，其能减少单种免疫抑制剂的用量，但能否明显提高RNS的疗效及改善远期预后，尚不明确[2，15-16]。临床药师在查阅相关文献后，最终认为RTX可作为患者目前免疫抑制治疗较好的替代方案。

2.3 利妥昔单抗在难治性肾病综合征治疗中的应用

RTX是一种特异性针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，通过抗体或补体依赖的细胞毒性及直接诱导细胞凋亡等方式有效清除B淋巴细胞，发挥免疫抑制作用[17-18]。文献报道INS的发生除与T细胞有关外，B细胞介导的免疫反应也有着重要作用[19]，使得针对B细胞成为INS的治疗靶点之一。近年来RTX逐渐开始用于RNS的治疗，目前研究表明其能有效提高RNS患者的疾病缓解率，减少复发，同时激素等免疫抑制剂用量明显减少[20-23]。Munyentwali等[20]分析了17例成人激素依赖MCD型RNS患者使用RTX的结局，65%的患者在平均26.7个月的随访期内没有复发，12例最终停用了所有免疫抑制剂。一项多中心研究报道了RTX用于30例激素依赖或频繁复发型RNS患者治疗后复发次数明显减少[21]。随访至24个月时，所有患者均处于缓解状态，18例停用免疫抑制剂，15例从未复发，用于维持缓解及治疗复发所需药物量明显减少。Dasilva等[22]针对50例接受RTX治疗成人RNS患者的回顾性研究发现，在31个月的中位随访中完全缓解率达到82%，71%患者无复发，46%患者停用所有免疫抑制剂。King等[23]报道了13例成人频繁复发型MCD患者接受RTX治疗的预后情况，在平均20个月的随访时间内，所有患者均能获得缓解，年平均复发频率从4次下降至0.4次，免疫抑制剂用量明显减少，至最后随访时，仅两名患者仍接受低剂量激素治疗。

然而，由于RTX在RNS治疗中的使用经验有限，其给药方案尚未统一。目前文献报道多采用4剂标准剂量疗法，每次375 mg·m－2静脉滴注，每周1次，连用4周；也有研究者使用2剂疗法，于起始治疗的第1日和第15日予RTX 1 g以及按375 mg·m－2或500 mg单剂使用[24-25]。在RTX治疗的诱导缓解期，通常需要与激素联合使用。其疗效具有个体差异，反应时间1～24个月，对于MCD患者，起效时间约为1个月[25]。

该患者前期对激素联合MMF或CsA治疗效果不佳，本次住院并发AKI，停用FK506，但仍存在严重低蛋白血症及大量蛋白尿，肾功能损伤未得到改善，因此临床药师建议改用RTX治疗联合小剂量激素维持。考虑患者初次使用RTX，为保证治疗安全性，延长了给药间隔。患者按375 mg·m－2，约每3周接受1次RTX治疗，期间多次检测 CD19均显著降低至0%～0.1%，表明RTX清除B细胞效果良好。在完成第4次RTX治疗后，患者肾功能已恢复并稳定在正常水平，血白蛋白明显升高，尿蛋白显著下降，达到了部分缓解。随访7个月，达到了完全缓解，提示RTX治疗有效。

RTX安全性较高、患者耐受性好，常见不良反应为输注反应和轻-中度感染[18，24]。输注反应主要表现为低血压、发热、寒战、皮疹、支气管痉挛等，多发生在首次输注时，一般对症处理后可缓解，输注前可使用抗组胺药及激素预防。感染主要为上呼吸道或尿道感染，严重感染发生率低。该患者每次使用RTX前予以氯雷他定片10 mg po及地塞米松磷酸钠注射液5 mg iv预防输注反应，临床药师密切关注患者RTX的整个治疗过程，均无出现低血压、头痛、发热、恶心、呕吐等反应，后续的随访中也未发现感染等其他不良反应，耐受性好，与文献报道相一致[26]。

3 小结

本病例是1名MCD型RNS合并股骨头坏死及AKI的年轻患者，由于患者经过多次常规免疫抑制剂调整治疗效果不佳，且长期使用激素出现严重不良反应，病情进展并发AKI，为保留生育能力患者拒绝使用CTX，使得免疫抑制治疗难度大大增加。临床药师积极参与患者的治疗过程，协助医师进行免疫抑制治疗方案的调整与制订。当患者出现AKI时，临床药师及时建议停用具有肾毒性的免疫抑制剂，并通过查阅大量文献，为患者提出了后续免疫抑制治疗的选择用药RTX。但RTX在RNS治疗中的应用经验有限，其具体给药方案、监测指标及不良反应控制等方面仍未完全明确。临床药师深入相关文献资料，就RTX用于RNS治疗的具体给药方案、疗效及不良反应进行了分析，并对患者在使用RTX过程中实施了疗效及相关不良反应监护，取得较好的效果，体现了临床药师在保证患者安全、有效用药中的价值，同时为促进RTX在RNS治疗中的合理应用提供了相关经验。