来氟米特致阵发性干咳1例

常悦，陈锐文，马姝楠，李慧娟，张瑞，万盈盈，张春艳*（.北京中医药大学第二临床医学院，北京 0009；.北京中医药大学东方医院，北京 00078；.北京市丰台区南苑社区卫生服务中心，北京 00076；.中国中医科学院西苑医院，北京 0009）

1 病例资料

患者，女，72岁，因“双手近端第2、3指间关节肿胀疼痛2月”于2020年3月30日就诊于本院风湿科，查体：双手近端第2、3指间关节肿胀压痛，晨僵＞1 h，辅助检查：类风湿因子 301 IU·mL－1，抗环瓜氨酸抗体＞200 RU·mL－1，C-反应蛋白（CRP）12.5 mg·L－1，血沉47 mm·h－1，抗核抗体谱（－），血常规及肝肾功能正常，诊断为类风湿关节炎。既往无肺部相关基础疾病，给予来氟米特（苏州长征-欣凯制药有限公司，批号：191006）常规剂量治疗（20 mg po qd），并定期复查。6月5日复诊时，患者诉近1月无明显诱因出现阵发性干咳，无呼吸困难，无咳痰，无鼻痒流涕，无关节肿痛，晨僵不明显。复查CRP＜5.0 mg·L－1，血沉47 mm·h－1，血常规、肝肾功能均未见异常。同期，患者因阵发性干咳已前往外院呼吸科就诊，并完善胸部CT检查，提示双肺散在少许斑索影，外院呼吸科暂未考虑肺系疾病，并嘱患者密切观察。故在原治疗方案不变的基础上加用苏黄止咳胶囊对症治疗，2周后患者咳嗽症状未缓解，停用苏黄止咳胶囊。7月3日复诊时患者诉仍有阵发性干咳，夜间症状明显，考虑患者咳嗽可能与胃食管反流相关，原治疗方案不变，加用雷贝拉唑钠肠溶胶囊（20 mg qd）试探性治疗。治疗3周后，患者咳嗽症状仍无缓解，停用雷贝拉唑钠肠溶胶囊。患者于8月3日再次复查胸部CT仍提示双肺散在少许斑索影与前相仿。8月21日患者复诊时仍以阵发性干咳为主诉，关节肿痛、晨僵等症状均不明显，血常规、肝肾功能及炎症指标均正常，考虑患者咳嗽可能与来氟米特有关，故停用，治疗方案改为艾拉莫德（25 mg po bid）。停用来氟米特1周后，患者咳嗽症状逐渐减轻，后续治疗中未再出现阵发性干咳。

2 讨论

2.1 不良反应相关性判断

咳嗽作为一种呼吸道常见症状，与很多疾病有关，咳嗽持续时间＞8周即可定义为慢性咳嗽[1]，对于成人而言，通过X线胸片、肺功能检查排除慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、肺部肿瘤、肺结核等常以慢性咳嗽为主要症状的肺内疾病后，胃食管反流、上呼吸道咳嗽综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎和服用血管紧张素转化酶抑制剂类药物（ACEI）则是慢性咳嗽的主要病因，而药物相关性咳嗽是排除了常见的慢性咳嗽病因后需要考虑的相对少见的病因之一[2]。本例患者无吸烟史，无肺系疾病史，无咽炎病史，无服用ACEI药物史，既往肺功能检查基本正常，出现咳嗽症状后反复行胸部CT检查，未见相关特异性阳性表现，并且两次胸部CT表现无动态变化，于外院呼吸科初步排除前述几类肺内疾病。患者症状主要表现为阵发性干咳，无呼吸困难，无咳痰，无鼻痒流涕等症状，依据患者临床特点可初步排除上气道综合征、嗜酸性粒细胞支气管炎。患者年老，耐受性差，拒绝行胃镜检查，经雷贝拉唑试验性治疗3周无效，亦可初步排除胃食管反流病引起咳嗽的可能。患者接受来氟米特治疗4周后出现阵发性干咳，停药1周后咳嗽症状好转。患者的阵发性干咳不能用现有疾病解释，排除其他常见可能导致咳嗽的病因后，考虑患者阵发性干咳为来氟米特引起的不良反应，根据诺氏不良反应评估量表评估（见表1），得分为7分，即“很可能”。

表1 诺氏不良反应评估量表

2.2 来氟米特的作用机制

来氟米特是一种异噁唑衍生物，在体内转化为活性代谢产物特立氟胺（A771726），通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的源合成，导致嘧啶消耗和阻断活化T淋巴细胞的细胞周期进展，从而在免疫抑制和抗肿瘤中发挥重要作用[3]。除抗增殖作用外，来氟米特诱发的嘧啶损耗还能在激活幼稚CD4＋T细胞分化的过程中通过促进Th2表型和抑制Th1表型改变T效应细胞分化的平衡[4]。通过回顾文献发现，Th1/Th2平衡与气道高反应性相关[5]，故考虑本例中来氟米特调节CD4＋T细胞的作用机制有可能导致患者出现气道高反应性，进而在临床上表现出现阵发性干咳，但其具体机制有待进一步研究。

2.3 来氟米特的不良反应

来氟米特在临床常用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。来氟米特应用于类风湿关节炎的治疗时，一般为单用或与氨甲蝶呤联用，较常见的不良反应主要有胃肠道不适、肝毒性、皮疹、口腔溃疡、脱发等，一般较为轻微[6-7]。但是，近年来国内外均有少量来氟米特致急性肺损伤的个案报道[8-9]，其中病例不乏以咳嗽、呼吸困难等症状起病，患者死亡率较高。并且呼吸系统不良反应发生在用药后20 d～12个月，时间跨度很大[10]，故患者出现呼吸系统相关临床症状时，临床医师需高度警惕。

临床应用及研究中出于对改善病情抗风湿药物安全性的重视，肝功能损害、肾功能损害、白细胞减低等不良反应常能得到及时的监测。并且这些不良反应可以通过肝功能、肾功能、血常规等客观指标监测，一旦这些指标出现异常即可被发现。但咳嗽、恶心、腹痛、头晕、头痛等躯体症状方面不良反应的监测，可能会受到随访人员对于药品不良反应的认知、主观判断等因素的影响，并且此类不良反应多由患者口述。

本文报道了1例接受来氟米特治疗过程中出现阵发性干咳的不良反应事件，提示临床工作者在应用来氟米特治疗的过程中，一旦患者出现无其他原因可解释的咳嗽症状时，应加以重视，立即停药，并监测患者胸部CT改变及肺功能情况以规避使用来氟米特可能出现的不良反应。