首发抑郁障碍患者治疗前后大脑皮层表面变化研究*

罗 喆 于东升 吕东升 韩子亮 张晓娥

抑郁障碍是最常见的精神疾病之一，是一种以消极情绪为主要表现并伴有认知功能失调症状在内的残疾状态。大量的成像数据表明，抑郁障碍与大脑中负责情绪处理的区域受损有关，如边缘和前额叶区域的减少，以及这些区域的功能失调[1]。基于表面的形态测量法(SBM)是一种不基于感兴趣区域(ROI)的方法，其通过测量和比较大脑皮层的顶点厚度来分析结构缺陷。SBM仅评估皮层灰质形态，具有更精确的大脑模板配准等优势。SBM可分别检测皮层厚度、表面积、皮层折叠系数，这三种测量方法提供了可能反映皮层结构不同发育轨迹的具体指标[2]。本研究通过与健康对照组进行比较，来探究首发未服药抑郁障碍患者的大脑皮层结构的异常，然后经过治疗后再次比较，来发现治疗前后患者大脑皮层表面结构的变化。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年5～12月就诊于内蒙古自治区精神卫生中心门诊部及住院部的首发抑郁障碍患者。共纳入28例作为研究组。入组标准：(1)年龄18～60岁；(2)汉族中国人、右利手；(3)有充分的理解能力，文化教育程度≥9年；(4)符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版(Diagnostic and Statistics Manual of Mental Disorder, Fourth edition, DSM-IV)抑郁障碍的诊断标准；(5)24项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)评分≥21分；排除标准：(1)合并有严重的躯体疾病、怀孕或有其他磁共振成像(MRI)扫描禁忌证；(2)精神活性物质滥用和依赖史；(3)昏迷或神经疾病史。首发抑郁障碍患者必须满足抑郁障碍首次发作并未用抗抑郁药物治疗。患者第一次抑郁发作和核磁共振扫描之间的周期不超过12个月。所有患者在入组的第一天都接受了评估并接受了T1像的MRI检查。所有参与者在对研究目的和程序进行完整描述后，均获得了书面知情同意。对照组为社区招募的健康志愿者，共纳入28名，与研究组在年龄、性别和受教育年限上相匹配。入组标准：(1) 汉族，年龄 18～60周岁，男女性别不限；(2)采用DSM-IV轴Ⅰ障碍的临床定式检查(Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ, SCID)来排除轴Ⅰ障碍；(3)满足HAMD-24总分≤8 分。排除标准符合以上排除标准1、2、3条。本研究由内蒙古精神卫生中心伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 一般资料统计及临床症状评估 所有受试者的一般信息(姓名、性别、年龄、受教育年限)由两名经过系统培训的临床精神科医师收集，并对所有受试者进行 HAMD-24、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评定，及采用SCID诊断，计算研究组治疗前后的HAMD-24减分率。减分率 =[( 治疗前总分-治疗后总分) /治疗前总分]×100% 。当减分率≥50%视为治疗有效。HAMA是临床上评定焦虑程度的最常用量表，在本研究中用来辅助抑郁障碍患者伴发焦虑状态的评定。

1.2.2 病例治疗方案 选取54例门诊患者入组，均给予草酸艾司西酞普兰片治疗，在精神科主任医师指导下，依据患者症状严重程度及个人体质因素，给予剂量10～20 mg/d口服，部分患者合并苯二氮类药物改善睡眠。随访2个月，期间22例因病情未改善于随访期间脱落，4例因第二次扫描期间无法忍受噪声和幽闭的空间而脱落，故治疗后完成复查的病例为28例。整个研究中与病例相匹配的健康对照随病例的去除而自动去除。

1.2.3 图像采集 三维解剖T1加权MRI图像由一个8通道头颈线圈的3.0 T Siemens skyra扫描器获得。嘱受试者扫描过程中头部保持不动，使用一次性耳塞塞住双耳，尽量避免核磁运行过程中产生的噪音对受试者脑活动产生影响。整个过程嘱受试者保持平卧、双眼闭合、头脑清醒状态、尽量减少大脑思考。采用梯度回波序列(GRE)采集，扫描参数设置：TR=2 400 ms, TE=2.26 ms，翻转角度为8°，视野(FOV)大小=256 mm，矩阵(matrix)=256×256，共192层，每层厚度=1 mm，层间隔=0 mm。扫描时间约4分43秒，所有的图像都由成像专家检查，以排除存在严重的结构异常。最终分析图像都经DPARSF软件进行头动校正，头动均小于3 mm。

1.2.4 数据分析 使用统计参数映射分析包SPM12与CAT12一起用于处理T1图像。它从每个受试者的T1加权MRI扫描中去除非脑体素，转换到标准空间，并分割灰质组织。灰色-白色边界用多边形镶嵌法表示，并进行拓扑校正。该表面随后向外变形以定位软膜表面[即脑脊液(CSF)与灰质之间的边界]。经过处理后，测量软膜表面与白灰质连结之间的最短距离被用来测量皮层厚度。为了在群体之间进行比较，所有修正的皮层厚度图都生成了一个通用的平均曲面，并用高斯函数平滑(内核15 mm全宽半最大值)。利用局部皮层折叠系数(LGI)测量每个顶点的局部皮层折叠，LGI计算了局部表面积与紧密包裹的软膜表面的外壳层的比值，并由二维回转测量扩展而来。LGI值是沟皮层局部埋藏的指标，因此反映了皮层折叠的程度。对LGI的重采样的表面数据在半最大值(FWHM)高斯核下使用25 mm全宽度进行平滑处理。

1.2.5 统计学方法 使用SPSS 20.0软件包对数据进行统计学分析，正态分布检验使用Shapiro-Wilk方法进行分析，定量资料以均数±标准差表示，使用两独立样本t检验、配对t检验和秩和检验Mann-WhitneyU进行分析；定性资料使用卡方检验进行比较，检验水准α=0.05。使用SPM12软件比较首发抑郁障碍患者和健康对照组及抑郁障碍患者治疗前后的皮质厚度和LGI图。以年龄、性别、受教育年限作为协变量进行评估。由于所有受试者的皮质厚度和LGI图都与一个共同的表面模板对齐，所以ICV没有作为协变量使用。把所有受试者的大脑图像放在蒙特利尔神经学研究所空间内，对每一点进行统计分析。采用双样本t检验和配对样本t检验来检验皮层厚度和局部回指数中同源顶点的统计显著性差异。团块大小不限制，阈值为P=0.001。然后利用随机场理论得到了整群的P值。采用FWE校正方法进行多次比较校正，将团块的显著性水平设为P<0.05，在整个结果部分报告为P值。这些团块出现在Desikan Killiany地图集上。

2 结果

2.1 两组一般人口统计学资料和临床症状评估量表 两组年龄、性别、受教育年限比较差异均无统计学意义(P≥0.05)。治疗前研究组HAMD-24、HAMA总分均高于对照组(P<0.05)。见表 1。研究组治疗后HAMD-24、HAMA均较治疗前降低(P<0.05)。见表2。并且治疗后HAMD减分率平均为(83.51±10.97)%，提示治疗有效。

表1 两组一般资料及临床资料比较

表2 研究组治疗前后HAMD-24、HAMA总分比较

2.2 治疗前两组大脑皮层厚度比较 治疗前研究组右侧大脑的喙侧额中回的皮层厚度较对照组降低(经顶点水平的FWE校正后P<0.05)。见表3，图1。

表3 治疗前研究组较健康对照组皮层厚度降低的脑区

图1 治疗前研究组较对照组皮层厚度降低的脑区(已由高亮颜色涂出)

2.3 研究组治疗前后的大脑局部皮层折叠系数(LGI)比较 研究组治疗后左侧大脑的梭状回区、枕外侧区、舌回区、内侧眶额皮层、后扣带回、颞上回、缘上回、额上回的局部皮层折叠系数较治疗前降低(经顶点水平的FWE校正后P<0.05)；左侧大脑的旁中央区、中央前区、顶上区、颞上沟两侧的局部皮层折叠系数较治疗前增加(经顶点水平的FWE校正后P<0.05)。见表4，图2，图3。

表4 研究组治疗前后LGI比较

图2 研究组治疗后较治疗前LGI降低的脑区(已由高亮颜色涂出)

图3 研究组治疗后较治疗前LGI增加的脑区(已由高亮颜色涂出)

3 讨论

在治疗前观察到与对照组相比，研究组右脑的喙侧额中回的皮层厚度明显变薄。喙侧额中回厚度与感知压力和抑郁症状相关[3]。在之前的研究中发现，首发的成年抑郁障碍患者的喙侧额中回皮层厚度减少[4]。喙侧额中回是背外侧前额叶的一个子区域，背外侧前额叶对于与压力感知和评估相关的高级执行功能至关重要，包括注意力、工作记忆、计划、执行认知和情绪调节[5]。在一项有关首发未用药的抑郁障碍患者脑结构和功能异常的Meta分析中发现，右侧大脑的背外侧前额叶灰质体积显著减少[6]。关于抑郁障碍患者死后的解剖研究中报道，前额皮质胶质细胞密度和神经元大小出现减少[7]。由于背外侧前额叶是众所周知的参与抑郁障碍病理生理的神经基质，与认知功能障碍有关，因此该区域的灰质丢失可能具有重要的因果关系。在抑郁症大鼠模型中，已经报道了突触功能相关基因的表达降低，相应的背外侧前额叶突触数量减少，类似的现象可能是抑郁障碍中背外侧前额叶体积减少的原因[8]。作为背外侧前额叶的一部分，喙侧额中回参与了许多执行功能，包括情绪和行为调节，这些功能在抑郁症患者中是受损的[9]。猜测喙侧额中回的解剖改变预测了抑郁障碍的结构标记，并与抑郁障碍的临床症状(如认知缺陷和精神运动性迟滞)进一步相关。

本研究观察到在口服草酸艾司西酞普兰治疗8周后，研究组左侧大脑的梭状回区、枕外侧区、舌回区、内侧眶额皮层、后扣带回、颞上回、缘上回、额上回的LGI降低；左侧大脑的旁中央区、中央前区、顶上区、颞上沟两侧的LGI增加。目前对抑郁障碍患者LGI的研究很少，同时也得出了有争议的结论。Nixon NL等[10]在恢复状态的抑郁障碍患者中发现，楔前叶LGI降低，左侧扣带回的LGI升高。Cao B等[11]没有发现抑郁障碍患者与健康对照相比，脑回减少的时间轨迹有显著性差异。在对首发未治疗的抑郁障碍患者的研究中，Schmitgena MM等[12]发现皮层折叠增加在额叶、扣带回、顶叶、颞叶、枕叶区域焦点的喙侧额中回、额上回、中央后回、下顶叶、颞上回、梭状回和舌回。另外一项研究发现在中央前和边缘上皮层区域的皮层折叠增加[4]。本研究发现的皮层折叠的变化与之前的相关研究基本一致。皮层折叠是大脑卷积发育过程中各种皮层生长速度差异的结果[13]。白质中的轴突张力也影响皮层发育过程中的折叠模式[14]。理论上，脑回的缺陷可能反映了抑郁障碍的非典型神经发育模式。近期有一个机械模型研究发现，皮层以恒定的速度增长，而下皮层则因过度拉伸而增长[15]。根据这个模型，可以猜测较慢的皮层生长或皮层变薄导致了LGI的增加。LGI的增加可能是由于生长表面较慢造成的，这可能是基于遗传变异或环境因素。因此，本研究发现经抗抑郁药物治疗后，患者额叶和扣带区出现LGI降低，可能预示这些区域是药物治疗的潜在易感性标记。本研究还发现了缘上回的改变，缘上回与社会认知功能[16]和社会决策有关[17]。因此，药物对这些区域的LGI的改变可能改善抑郁障碍患者的社会认知缺陷。本研究同样也发现了梭状回的变化，之前的研究表明，在重度抑郁障碍患者中，梭状回的神经激活随着悲伤面部表情的强度而增加，而在健康对照组中，快乐面部表情的激活效果与此类似[18]。因此，推测草酸艾司西酞普兰会改善受损的情绪识别能力。

本研究还观察到了经治疗后中央前回LGI增加。中央前回是初级运动皮层的一部分，通过整合来自感觉运动皮层的信息来启动运动。在抑郁障碍患者中经常能观察到精神运动迟缓，这是一种重要的临床症状。在抑郁障碍患者的功能核磁共振研究中发现，中央前回和其他感觉运动系统(如背外侧前额叶和扣带回)之间的功能连接增强[19]。这一发现也支持了中央前回的折叠改变是抑郁障碍患者感觉运动回路的非典型功能。抑郁障碍患者在经过短期甚至长期治疗后都会有精神运动迟缓，感觉脑子反应变慢的残留症状，所以这可能验证了本研究的发现。

本研究没有发现特定脑区和HAMD-24的相关性，这可能是由样本例数较少，样本的特异性造成的。局限性：(1)由于受试者数量有限、时间局限等原因，本研究收集到的样本量较小，又是纵向随访研究，脱落比例较大。今后计划招募更多的抑郁障碍样本来进一步研究这个问题。(2)仅研究了单一的五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)药物，没有对非SSRIs类药物的疗效及相关影像学进行研究，因此无法就单一特定化合物的疗效得出结论。(3)仅是单一地对大脑结构的皮层表面进行研究，需要结合如脑功能、白质纤维连接和脑网络等研究，进一步关注具有潜在生物标志物的特定大脑区域。(4)没有控制可能影响皮质折叠的早期环境因素，如儿童期虐待和其他早期生活窘迫。

综上所述，本研究结果表明，首发抑郁障碍患者在未经药物治疗下有部分脑区出现大脑皮层厚度的降低，经过草酸艾司西酞普兰治疗8周后存在多个脑区局部皮层折叠系数的改变。