精神分裂症相关的QTc延长危险因素分析及预测模型建立*

何路遥 余一旻 于文娟 黄晶晶 李华芳

QTc反映了心室复极化的过程，是一个重要的心脏传导指标。QTc延长可能会导致扭转型心率失常(Torsades de Pointes, TdP)的发生，TdP是一种致死性的心率失常，因此QTc延长常被作为心源性猝死的替代标记[1]。此外，QTc延长可能与脑卒中之间存在相关性[2]。QTc受多个因素影响，常见的有药物、年龄、性别、血电解质等。精神疾病患者发生心源性死亡的风险较高，可能与药物导致的QTc延长相关[3]。Meta分析结果显示部分抗精神病药会引起QTc延长，而真实世界研究中药物与QTc 延长的关系仍不明确[4～7]。精神疾病患者较其他人群存在更多代谢方面的疾病，患有代谢综合征(Metabolic Syndrome，MetS)的风险较高[8]。MetS与QTc延长是否存在联系在精神疾病患者中仍是未知的。美国精神病协会(American Psychiatric Association，APA)2020年相关文件指出，QTc延长存在多个危险因素，因素间可能存在交互作用[9]。以往研究在调查危险因素时忽略了危险因素间的交互作用，可能使研究结果不准确。本研究目的为探索与精神分裂症患者相关的QTc延长危险因素，验证危险因素的交互作用，建立精神分裂症患者QTc延长的预测模型。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究基于一项名为“中国精神分裂症患者长期应用非典型抗精神病药治疗的安全性及相关因素的观察性研究(SALT-C)”的临床试验，国际临床试验注册平台号NCT02640911[10]。纳入标准：(1)2016年8月～2020年12月期间SALT-C研究纳入的患者；(2)研究期间至少进行过两次心电图检查。排除标准：(1)基线期心电图QTc>440 ms；(2)患有心房颤动或心房扑动；(3)缺乏性别及用药记录。

1.2 方法

1.2.1 暴露变量 从电子病历中收集整理患者基线期人口学信息(年龄、性别、身高、体质量、腹围)，临床信息(抗精神病药种类、剂量、合并用药)，实验室检查指标[总胆固醇、高密度脂蛋白(High-Density Lipoprotein，HDL)，低密度脂蛋白(Low-Density Lipoprotein，LDL)、甘油三酯]，心电图检查结果以及检查日期。MetS诊断标准参考美国国家胆固醇计划Ⅲ中代谢综合征(MS)的定义，其中腹围选择适合中国人群的标准(男性≥90 cm，女性≥80 cm)[11,12]。BMI计算公式为身高/体质量2(m/kg2)。根据发生QTc延长风险，将抗精神病药分为高危药物组与低危药物组。高危药物组为应用齐拉西酮、氨磺必利、氯丙嗪及氟哌啶醇的患者，低危药物组为应用其他抗精神病药的患者[3,4,9]。

1.2.2 结局及生存时间 入组后随访期1年内发生QTc延长为本研究结局事件。QTc延长的定义为男性QTc>450 ms，女性QTc>470 ms。QTc矫正选择Bazett公式(QTc=QT/RR^0.5)。生存时间为入组时间至发生QTc延长时间或1年内最后一次随访日期。

1.2.3 统计学方法 非正态分布计量资料采用中位数(四分位数)[M(P25-P75)]表示，计数资料采用例(%)表示。QTc延长组和QTc正常组间非正态分布计量资料间的比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料间的比较采用Pearsonχ2或Fisher确切概率检验。对QTc延长的危险因素进行单因素分析，将单因素中P<0.15的变量及其他研究支持的潜在变量纳入多因素Cox回归模型。采用列线图进行模型可视化。统计数据均使用R(V4.1.0)。所有检验均为双尾检验，显著性水平为0.05。

2 结果

2.1 一般资料 2016年8月～2020年12月共招募精神分裂症患者842例，最终纳入341例患者进行分析。研究期间发生QTc延长患者共44例(12.90%)，详细筛选流程见图1。本研究纳入的患者中男218例(63.93%)，女123例(36.07%)，年龄中位数为54(四分位数：43.00-62.00)岁，病程中位数为22(14.00-35.00)年，首发年龄中位数为23(12.00-32.00)岁，QTc中位数为410(394.00-425.00)ms，BMI中位数为24.16(21.45-27.20)km/m2，共病MetS患者85例(24.93%)，应用齐拉西酮、氨磺必利、氯丙嗪或氟哌啶醇的患者43例(12.61%)。

图1 研究受试者筛选流程图

2.2 总体Cox回归分析结果 单因素分析结果显示，QTc延长的患者中应用高危药物的人数比例高于QTc正常患者(P=0.016)。见表1。将年龄、性别、应用高危抗精神病药、MetS、BMI纳入多因素Cox回归模型，结果显示应用高危抗精神病药物是QTc延长危险因素(P=0.014，HR=2.392)。见图2。等比例风险假定(Proportional Hazards Assumption，PH假定)显示整体模型P值为0.54，整体模型及所有变量均符合PH假定(P=0.35)。

表1 341例患者中QTc延长患者与QTc正常患者单因素分析

图2 341例患者多因素Cox回归结果森林图

2.3 按性别分层单因素分析及多因素Cox回归分析结果 通过检验各个变量之间关系发现性别与MetS之间存在交互作用(P=0.009)。将性别作为分层因素，在男性患者与女性患者间分别进行单因素分析及多因素Cox回归分析。单因素分析结果显示女性QTc延长患者中应用高危抗精神病药物及患有MetS的人数比例较高(P<0.05)。见表2，表3。女性患者中将年龄、应用高危抗精神病药物、MetS纳入Cox回归模型，经矫正后显示应用高危抗精神病药物(P=0.004，HR=7.442)及MetS(P=0.014，HR=4.654)为女性患者发生QTc延长的危险因素。男性患者中将年龄、BMI、应用高危抗精神病药物纳入Cox回归模型，经变量矫正后显示两组年龄、BMI、应用高危抗精神病药物比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见图3。

表2 男性患者中QTc延长组与QTc正常组单因素分析

表3 女性患者中QTc延长组与QTc正常组单因素分析

图3 男性与女性多因素Cox回归森林图

2.4 建立预测模型 分析MetS与应用高危抗精神病药物在女性患者中的回归模型参数，建立女性患者QTc延长预测模型，采用列线图对模型进一步可视化，模型一致性指数(C-index)为0.736，校准度曲线(calibration curve)显示连线较为贴合y=x曲线。模型区分度及校准度较好。见图4。

图4 女性患者QTc延长预测模型列线图

3 讨论

本研究结合精神分裂症特点，探索了抗精神病药的种类及合并其他疾病等因素。在研究中发现危险因素具有性别差异，并对女性患者建立了预测模型，采用列线图的方式进行可视化。目前大部分研究多采用横断面数据[13,14]，本研究为纵向队列数据，能更好地证明危险因素与QTc延长间的关系。在危险因素调查中充分考虑危险因素间的交互作用。建立了第一个精神分裂症人群的QTc延长预测模型，尽管纳入的因素较少，在一定程度上可帮助临床医师快速评估QTc延长风险。

本研究中QTc延长的发生率为12.90%，结果符合近年在精神疾病患者中报道的2.4%～18.6%[5,6,14,15]。基于丹麦健康系统的大数据横断面研究显示健康人群中1.15%的人发生QTc延长(男性>450 ms，女性>470 ms)[5]。与健康人相比，精神分裂症患者发生QTc延长的风险更高。另外，在本研究中精神分裂症共病MetS的患者比例为24.93%。有研究报道精神分裂症患者MetS的患病率为33.4%，而健康人群MetS患病率为18.1%[16]。高于健康人群的患病率可能是因为精神分裂症患者长期应用抗精神病药物，尤其是非典型抗精神病药[17]。并且精神分裂症患者长期不健康的生活方式也会增加MetS的患病风险[8]。

在调查QTc延长危险因素的过程中，本研究发现性别与MetS之间存在交互作用。Santilli F等[18]曾报道不同性别的MetS患者对心血管疾病的风险具有差异性，女性MetS患者可能有更高的风险，这与本研究结果类似。其中的机制目前尚未被了解，可能与性激素、MetS、QTc三者间复杂的关系相关。女性雌激素对心肌细胞膜上钙离子通道存在抑制作用，从而影响了心室复极化，心电图上表现为QTc延长[19]。MetS可能与女性雌二醇水平及男性睾酮水平有关[20,21]。

目前大部分有关QTc危险因素调查的研究都认为女性是QTc延长的一个重要危险因素，研究过程中仅把性别作为危险因素之一，忽略了危险因素间的交互作用，研究结果不够准确。本研究在结果报告上体现了危险因素的性别差异性，并提示未来相关的研究可能需以性别差异为基础。

本研究中女性患者共病MetS是发生QTc延长的危险因素。基于美国第三次国家卫生和营养调查(NHANES III)的横断面研究显示，患有MetS的人群平均QTc高于未患MetS的人群[22]。一项韩国健康人群的健康调查研究同样显示，MetS与QTc之间存在关联[23]。伊朗大型队列研究(Fasa PERSIAN队列研究)纳入了6 958名受试者，分析MetS与心电图异常的关系，结果显示MetS与QTc延长(男性>450 ms，女性>470 ms)存在明显的关联[24]。目前有关MetS与QTc延长间的证据大部分来自于健康人群，本研究提供了第一个精神分裂症患者纵向队列的证据。MetS增加QTc延长的风险可能与内皮细胞功能障碍有关。高血糖、高血压、高血脂均可损失内皮功能，导致血管生成异常和心肌血流受损，从而导致心室复极延长[25,26]。

本研究发现在应用齐拉西酮、氨磺必利、氯丙嗪及氟哌啶醇的患者中发生QTc延长比例高于应用其他种类抗精神病药患者，结果与Meta分析结果一致[4]。这种风险在女性患者中更明显。在对药物诱发的TdP的研究中，研究者发现了性别差异，女性更容易发生药物诱发的TdP[27]。潜在的机制尚不了解，目前已有研究证实，从男性和女性细胞系中获得人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞实验中收集的数据可用于这种性别差异的研究[28]。

本研究存在以下局限性：(1)本研究调查的危险因素有限，可能忽略了其他潜在的危险因素，如电解质、肝肾功能等。电解质对QTc的影响是快速的，本研究在基线期排除了QTc异常的患者，尽可能减少由于电解质异常引起的QTc延长(电解质异常导致的QTc延长往往掩盖其他因素作用)。并且本研究更强调对慢性因素的调查，因此并没有提取电解质的实验室检查结果。(2)本研究采用Bazett公式进行矫正。目前有研究者提出Bazett公式在心率过高时会出现过度矫正[29]，但Bazett公式是目前应用最广泛的矫正方式，使本研究的结果可与其他大部分研究进行比较。(3)缺乏外部数据对模型进行进一步验证。

本研究发现精神分裂患者QTc延长的危险因素具有性别差异性，在女性患者中患有MetS及应用高危药物(齐拉西酮、氨磺必利、氯丙嗪、氟哌啶醇)是QTc延长的危险因素。本研究在女性患者中建立了QTc延长预测列线图，帮助临床医师评估风险大小。