硒与儿童神经发育障碍性疾病关联的研究进展*

吴洪梅 刘思瑾 武丽杰

硒(Selenium, Se)是人体必需的一种非金属微量元素，人体自身不能合成，主要来源于膳食摄取，在体内主要以硒蛋白的形式发挥各种生物学功能。大脑是硒蛋白分布最为丰富的器官之一。硒蛋白在维持脑组织氧化还原稳态、信号转导通路调控和神经免疫调节等方面有重要作用。鉴于硒在神经系统的重要功能和作用，硒相关研究逐渐成为一个新的研究热点，本文就硒与儿童神经发育障碍性疾病关联的研究进展进行综述。

1 硒与硒蛋白

硒是一种人体必需的非金属微量元素，在体内含量不多，但分布甚广并参与机体许多重要的生理过程，如参与酶的催化反应，发挥抗氧化、增强免疫力、拮抗有毒物质及抗癌作用。世界卫生组织对硒摄取量和健康关系的研究发现硒日摄取量大于800 μg会引起硒中毒，低于17 μg会影响身体健康，在40～200 μg范围为正常剂量。中国营养学会将硒列为人体必需的15种营养素之一，建议我国人民每天摄取50～250 μg为适宜的生理需要量。目前全球有40多个国家属于缺硒地区，我国有22个省份约7亿人口处于缺硒和低硒的环境中。缺硒可引起一些重要器官功能的失调，导致许多严重疾病的发生。

硒在动物体内以硒蛋白的形式构成动物酶系系统的基本成分。硒蛋白是硒在体内发挥生物学作用的主要功能形式。迄今为止，学者们发现了人类基因编码的25种含硒的蛋白。脑组织是硒蛋白最为丰富的器官之一，脑组织中硒蛋白主要分布在海马、嗅球、大脑皮层和小脑等区域。

2 硒蛋白在脑发育中的作用

硒蛋白P(Selenoprotein P, SelP)是硒转运、储存及代谢的关键分子，也是脑组织唯一的硒供体，SelP可通过血管内皮细胞上的载脂蛋白E2受体抗体(ApoER2)将硒转入脑组织及神经细胞进而合成硒蛋白。除具有硒转运存储作用外，SelP还具有抗氧化、重金属解毒和神经营养作用，对于维持正常的脑功能具有非常重要的作用，SelP基因敲除会导致神经损伤，甚至死亡[1]。谷胱甘肽过氧化物酶家族(GPxs)中的硒蛋白GPx1和GPx4是脑组织中广泛存在的硒蛋白酶，当其活性降低时脑组织对氧化应激损伤更为敏感。Moreau C等[2]研究发现硒蛋白GPx4是调控铁死亡的重要蛋白。硫氧还蛋白还原酶-1(TrxR-1)和硫氧还蛋白还原酶-2(TrxR-2)是硫氧还蛋白还原酶家族(TrxRs)抗氧化酶家族重要成员，除抗氧化功能外，TrxR-1还参与DNA合成和细胞信号转导，与神经系统发育有关[1]。碘甲状腺素脱碘酶(DIO)家族主要参与甲状腺激素的合成和代谢。其他硒蛋白有各种不同的生物学效应，如硒蛋白M(SelM)主要表达于大脑皮层和海马组织的神经元树突和突触膜上，有抗氧化和调控丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号作用；硒蛋白W是一种在脑部和肌肉中高度表达的硒蛋白，对维持神经细胞还原稳态、保持突触的可塑性具有重要作用，长期缺硒会导致脑功能损伤。

波兰的一项大规模母婴队列研究分别评估了孕早期、孕中期和孕晚期母亲血浆及胎儿脐血血浆中的硒水平与1岁、2岁儿童婴幼儿神经运动功能的关联，发现孕早期母体血硒水平与1岁儿童的精细运动、2岁儿童的言语发展功能呈正相关[3，4]。在上海开展的关于必需微量元素锌、硒与新生儿神经行为发育的研究发现，胎儿脐血中的硒水平与新生儿行为神经测定(Neonatal Behavioral Neurological Assessment，NBNA)评分呈现倒U型关系，硒的缺乏和过量摄入都可能导致认知功能损伤[5]。另外硒水平降低可能与老年人认知功能下降有关，对年龄在60～89岁之间的阿尔茨海默病患者体内硒水平检测发现，与健康对照组相比，阿尔茨海默病患者血液、脑脊液和指甲中的硒水平显著降低，硒缺乏会引起氧化应激并可能导致认知功能障碍[6]。

综上，硒作为一种非金属类微量元素，具有维持氧化还原稳态，调节钙稳态，促进神经细胞发育、存活，抑制神经炎症等生物学效应，硒及硒蛋白对脑发育和神经系统功能维持方面有非常重要的作用。

3 硒与神经发育障碍相关疾病的关联

硒及硒蛋白对正常的大脑功能很重要，硒水平或硒蛋白功能降低会导致认知功能受损和神经精神类疾病。本部分主要回顾了硒及硒蛋白与儿童青少年时期常见的广泛发育障碍性疾病如孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder，ASD)、注意缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)、精神分裂症和癫痫的关联及可能的作用机制。

3.1 硒与ASD ASD是一种复杂的、异质性的广泛神经发育障碍，患者表现出一系列行为和认知缺陷，其主要特征是社会交往异常、沟通障碍和重复行为。ASD的病因具有多样性和不确定性特点，目前认为ASD的病因可能涉及遗传、表观遗传和环境风险因素的组合。最近ASD患儿体内微量元素水平受到了较多关注，研究发现硒稳态失衡可能与ASD的发病相关[7]。目前，国内外学者针对硒与ASD的关联研究主要集中于通过病例-对照研究探究ASD患儿体内硒水平与发病的关联，有两项研究结果发现ASD患儿头发硒水平明显降低，而血清硒水平与健康儿童比较，差异没有统计学意义[8]。Skalny AV等[9]的研究发现，ASD患儿体内硒水平与患儿的年龄有关，2～6岁ASD患儿头发硒水平与健康对照儿童相比，差异没有统计学意义，而血清硒水平较健康对照儿童明显降低；6～10岁ASD患儿头发硒水平较健康对照儿童明显升高，而血清硒水平与健康对照儿童相比，差异不存在统计学意义。El-Ansary A等[10]研究发现ASD患儿红细胞中硒含量明显低于健康对照儿童，硒与铅汞的比值发生了改变，由此导致的神经毒性可能与ASD发病相关。另有研究发现ASD患儿头发和血清中硒含量明显降低，并且与患儿的刻板行为呈负相关[11，12]。ASD患儿饮食中的硒摄入量也明显低于健康对照儿童[13，14]。由于ASD病因的异质性和复杂性，目前关于ASD患儿体内硒水平的研究尚未得到一致结论，需要更全面的多中心研究从不同生物指标全面评估ASD患儿的硒水平。目前针对ASD患儿干预研究非常少，只有一项研究给予ASD患儿物理治疗的同时给予20周的硒元素辅助治疗，可以有效改善ASD患儿的社交互动行为，患儿病情严重程度由中度转为轻度[15],其作用机制可能与硒蛋白的抗氧化应激作用有关。尽管有研究结果表明ASD患儿体内硒水平发生异常改变，血清硒水平与患儿的重复刻板行为存在负相关，补充硒能够在一定程度上改善其症状，但仍然无法找到直接的证据来证明硒水平的改变与ASD发病的因果关系。硒在人体内不能合成，主要通过膳食摄取，ASD患儿的饮食行为问题，如挑食、偏食、拒食，可能也是硒水平降低的影响因素之一。针对ASD患儿，还更应该关注饮食作为混杂变量对研究结果的影响。此外，ASD患儿血清硒水平异常也可能是由于硒吸收转运和代谢异常所致，如编码硒蛋白的基因变异等。对于硒缺乏是否影响患儿的社交行为和认知功能，且通过何种机制发挥作用，国内外文献未见报道。因此，硒在ASD相关临床应用前景仍然值得深入探讨，还需要大样本的比较研究。但根据现有的研究结论，开展临床营养靶向干预，仍是值得期待的探索。

3.2 硒与ADHD ADHD是儿童时期最常见的神经发育障碍性疾病，主要表现包括注意力缺陷、多动及冲动行为，影响了全球5%～10%的儿童，其病因与遗传、环境因素密切相关。有研究显示硒可能在ADHD发病机制中起着重要作用[16]。人群研究发现ADHD患儿硒摄入明显少于健康对照儿童[17]，富硒饮食摄入与ADHD症状呈负相关[18]；动物实验发现低硒饮食可导致大鼠多动、紧张、兴奋、探究行为活跃等与人类ADHD相似的症状，神经递质表现为血清5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)含量降低而多巴胺(DA)含量增高，以上神经递质在脑组织中水平有所降低，但差异没有统计学意义，可能与硒对神经递质的调节作用有关[19]。目前该领域的研究相对较少，研究也有待深入。

3.3 硒与精神分裂症 精神分裂症是一种严重的复杂的神经发育障碍性疾病，其典型临床表现为幻觉和妄想以及持久存在的阴性症状，影响全球约1%的人口。目前有多项研究探索了硒与精神分裂症之间的关联，发现血清硒水平与精神分裂症患者的代谢综合征有关[20]。已确诊的未经任何抗精神病药物治疗的精神分裂症患者血清硒水平明显低于健康对照[21]，血清硒水平与症状严重程度[阳性与阴性症状量表(PANSS)评分]呈负相关，硒缺乏与精神分裂症发病风险增加有关，硒水平与精神分裂症发病风险间存在剂量-反应关系[22]。有研究报告精神分裂症患者的背外侧前额叶皮质硒结合蛋白1(SELENBP1)mRNA明显上调，发现硒结合蛋白SELENBP1mRNA在精神分裂症患者大脑明显上调，相似的证据表明慢性精神分裂症患者外周血中SELENBP1mRNA也明显上调。在一项全家庭关联研究中SELENBP1基因中的两个单核苷酸多态性(rs1078804和rs2769264)已经被确定为精神分裂症的易感基因[23]。SELENBP1基因表达与精神病诊断存在强正相关[24]。但也有研究得出了与此相反的结论，如Li Z等[25]的研究发现在新近发病的精神分裂症患者外周血中不存在SELENBP1mRNA和蛋白的表达异常。目前关于精神分裂症患者的血清硒水平尚无一致性结论，这可能与基因突变、生活方式(吸烟、酗酒、滥用药物)和/或症状严重程度对SELENBP1 mRNA和蛋白表达的影响有关。一项对慢性精神分裂症患者的随机对照双盲研究表明，硒与益生菌同时补充12周后，患者阳性症状及阴性症状评分均明显改善，患者的抗氧化能力明显提高，高敏C反应蛋白水平明显下降。国内一项研究发现精神分裂症患者血清硒水平明显降低[21]，给予硒60 μg/d治疗3个月后进行精神分裂症相关症状检查发现患者记忆功能和饮食状况得到明显改善[25]。以上研究提示外周血液中SELENBP1蛋白水平检测有可能提供精神分裂症发病的早期识别、干预和预防工作，未来的研究应深入探索硒及硒蛋白与精神分裂症患者精神病症状的关联及可能的作用机制。

4 展望

综上所述，微量元素硒及硒蛋白，对脑发育和神经系统功能维持方面有重要作用，并且硒与各种神经精神疾病的关联已被初步证实。人体需要的硒主要从膳食中获取，而食物中的硒含量通常取决于地区土壤中的硒含量，由于我国大部分地区属于缺硒地区，因此通过环境或饮食干预措施确保硒在大脑中的各种功能，似乎是重要的公共卫生问题；同时研究硒对脑发育的作用机制对于儿童青少年神经发育障碍性疾病治疗策略具有很好的指导意义。未来有必要进行进一步的流行病学和临床前研究，以确认硒水平与神经发育障碍性疾病风险之间的复杂关联，在细胞和动物水平深入探讨硒及硒蛋白在神经及精神类疾病发生发展中的作用机制，并深入探索不同富硒食品及含硒化合物作为神经精神疾病临床防治的可能。