早期联合使用阿托伐他汀对创伤性颅脑损伤后硬脑膜下积液影响分析

方九强

（南京市六合区人民医院 神经外科，江苏 南京 211500）

0 引言

创伤后硬脑膜下积液（Traumatic Subdural Effusion，TSE）是创伤性颅脑损伤（Traumatic brain injury，TBI）常见的并发症之一，由颅脑损伤后脑脊液在硬膜下腔大量潴留导致[1]。大部分TSE 患者未有全身症状，而主要表现为头部不适，临床多使用保守治疗，因此患者恢复速度较慢；但采取手术治疗的少部分患者，在术后常出现复发，或者术后并发症。经过现代影像医学的发展，TSE 报道的发病率为1.16%～10%[2]，一项纳入5372 例颅脑损伤的患者的研究发现，约7.35%的患者出现TSE，其中创伤后早期（伤后3d 内）出现的TSE 占所有TSE 的74.94%[3]。TSE 可逐渐演变成慢性硬膜下血肿（CSDH），影响患者健康。有研究显示，TSE 与慢性硬膜下血肿有相关性，互为因果，在合适条件下可以相互转化，但其机制尚不明确。

近年来有研究显示阿托伐他汀可有效促进血肿吸收，其治疗机制包括减少炎症反应以及促进成熟血管生成等，从而改善TSH 预后[4]。因此，本研究对早期联合使用阿托伐他汀对创伤性颅脑损伤后硬脑膜下积液的影响进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究 选取200 例于2017 年1 月-2020 年10 月来南京市六合区人民医院就诊的TSH 患者。所有患者随机分为观察组和对照组，每组各100 例。观察组男66 例，女44 例，年龄33～67 岁，平均（54.35±11.59）岁；跌落伤18 例，车祸伤74 例，打击伤8 例。对照组男69 例，女41 例；年龄31～65 岁，平均（53.74±10.81）岁；跌落伤15 例，车祸伤76 例，打击伤9 例。两组性别、年龄、创伤原因、TSE 出现时间、单双侧TSE 及其他合并症等差异均无统计学意义（P ＞0.05）。纳入标准：于入院3d 内诊断为TSE 者；非手术治疗者；自愿签署知情同意书者。排除标准：长期口服抗血小板药物或抗凝药物患者；存在重大器官功能不全者；存在严重基础疾病者；手术治疗及脑疝患者；凝血功能异常患者。所有患者行头颅CT 明确TSH 发病时间，58 例于伤后24h 内发现TSE，142 例于24～72h 发现TSE。

1.2 方法

对照组患者接受非手术常规治疗，定期随访，以获取患者头颅CT 数据。在对照组治疗基础上，观察组患者在TSE 出现3d 内，接受阿托伐他汀钙片（生产企业：北京嘉林药业股份有限公司，规格：20mg，批准文号：国药准字H20093819）口服治疗，20mg/次，1 次/d，持续1 个月。

1.3 观察指标

主要观察指标为硬膜下积液量的变化，采用多田公式比来计算。于治疗前与治疗1 个月后，对患者进行头颅CT 检查并记录数据。次要观察指标为血清炎性因子水平，包括血清肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloProtein-9，MMP-9）、超敏C反应蛋白（hyPersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平。于治疗前及治疗1 个月后，对患者进行肘静脉采血，然后采用上海润裕生物科技有限公司生产的试剂盒，通过ELISA 法检测以获取相关数据。此外，比较并观察TSE预后不良情况，包括复发与发展为CSDH 的患者例数。视情况需要给予患者对应的临床治疗。

1.4 数据分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行分析；采用均数±标准差（）表示硬膜下积液量，行独立样本t检验；例数等计数资料用（%）表示，行卡方检验；P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 硬膜下积液量

观察组与治疗组患者硬膜下积液量均在治疗一个月后得到显著改善（P ＜0.05），但组间差异无统计学意义（P ＞0.05），详见表1。

表1 两组治疗前后硬膜下积液量比较（）

表1 两组治疗前后硬膜下积液量比较（）

注：与对照组相比，*P＞0.05；与治疗前比较，#P＜0.05。

2.2 血清炎症因子水平

观察组与对照组患者的血清TNF-α、MMP-9、hs-CRP 水平均在治疗1 个月后降低，其中两组间差异有统计学意义（P ＜0.05），详见表2。

表2 两组治疗前后炎症及血管生成相关血清学指标比较（）

表2 两组治疗前后炎症及血管生成相关血清学指标比较（）

注：与治疗后对照组比较，†P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05。

2.3 TSE复发及转化为CSDH等预后不良情况

观察组中4 例患者发展为CSDH，1 例复发；对照组中17 例患者发展为CSDH，11 例复发；两组的总体预后不良发生率差异有统计学意义（P ＜0.05），详见表3。

表3 两组预后不良情况比较（n，%）

3 讨论

TSE 是常见的脑损伤，于颅脑外伤后出现，大多情况下患者只出现轻微的头部不适，如头晕、头痛等，少部分患者症状较严重，如表现为剧烈头痛，以及喷射状呕吐等。许多研究显示，因TSE 长期未得到治愈，致使脑膜及蛛网膜受到刺激，造成凝血障碍导致TSE出现。多数硬膜下积液都因颅脑创伤引起，虽然发病机制上不明确，但是仍有一种学说值得参考，在医疗界接受和认可度较高，即活瓣形成学说。该学说主要观点为，若患者在咳嗽或者打喷嚏时，由于用力动作的使用让脑脊液发生转移，通过裂口进入硬膜下间隙，并由于蛛网膜紧附于脑表面，致使其未能进入蛛网膜下腔，引起硬膜下出现积液，并且逐渐增多。不过该学说也只能说明其发生机制，而未能阐明发病机制。

TSE 在临床上易被临床医生忽视或被其他疾病掩盖。直到1979 年Yamada 等人报告了TSE 发展为CSDH 的三个病例，才引起临床医生的注意。这种发展可能归因：硬脑膜下积液增加导致蛛网膜和硬脑膜之间的间隙增加，进而导致桥静脉破裂出血。同时，长时间存在的硬膜下积液会进一步形成包膜。包膜新血管形成后导致出血发生；此外，纤维蛋白溶解与积液的产生，也可导致凝血功能障碍从而促进出血发生；积液性质的变化以及小分子炎症物质降解，并由于新毛细血管的渗漏导致血肿的形成[5-7]。尽管在临床实践中，部分硬膜下积液可自我吸收，但仍有部分TSE 有发展成CSDH 的风险。多因素分析表明，受伤后积液出现的时间小于3.5d，发展成CSDH 的风险更高。在早期出现TSE 的患者中，及早采取干预手段可能帮助改善TSE 预后[8]。

阿托伐他汀可降低体内胆固醇的合成，其治疗机制主要为可抑制肝羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶，从而达到降低血清胆固醇的目的，是临床上最常用的降血脂药物。除了抑制胆固醇的合成外，阿托伐他汀还可降低炎症因子的表达，从而抑制炎症反应，实现阻断炎症细胞的浸润、趋化及血管增生[9]。此外 MMP-2 和MMP-9 主要通过作用于血肿外膜促进CSDH 的形成。他汀类药物可以减少MMP-9 mRNA和蛋白的表达，减少硬膜下局部炎性因子的聚集，从而降低TSE 复发或发展为CSDH[10]。因此，由于阿托伐他汀在神经系统疾病的治疗中占有重要地位，并且主要作用为调节血脂，抑制炎症反应，改善神经功能等，也常用于CSDH 治疗。鉴于CSDH 与TSE 相关性很强，因此本研究中采用阿托伐他汀治疗TSE。

本研究结果显示，观察组患者治疗后积液量较对照组显著减少，提示在临床上TSH 患者早期联合阿托伐他汀治疗，可促进TSE 的吸收，对疾病预后有重要意义。此外，本研究还发现，阿托伐他汀治疗后患者的血清炎症因子包括血清TNF-α、MMP-9、hs-CRP水平均显著降低。该结果与上述研究基本一致。

综上所述，对于颅脑损伤后TSE 患者，在非手术常规治疗前提下，早期联合阿托伐他汀治疗，可显著促进患者硬膜下积液量的吸收，降低血清炎症因子水平，从而减少复发及TSE 转化为CSDH 的发生率，对改善TSE 患者预后有重要临床意义。