银杏叶滴丸联合康柏西普注射液治疗非缺血型BRVO继发ME的临床观察

张贺鹏，李跃峰，韩莎莎，张兰，郭彦芳

视网膜静脉阻塞是最常见的原发性视网膜血管疾患，其中80.00% 为视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）[1]，而黄斑水肿（macular edema，ME）是造成患者视力下降的最主要原因[2]，近年来研究[3]发现，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是导致ME 的重要因子，抗VEGF 药物可以有效减轻ME，改善视功能，在临床中的应用越来越广泛。但部分患者治疗效果不理想，因此VEGF并不是引起BRVO患者视力下降的唯一因素[4]。有研究[5]表明，银杏叶提取物具有扩张血管、改善微循环和血液流变状态、抑制血栓形成的作用，将其用于治疗非缺血型BRVO继发ME的患者，可能会加强抗VEGF药物的治疗效果。目前，国内鲜有应用银杏叶滴丸联合康柏西普注射液治疗非缺血型BRVO继发ME的报道，本研究旨在探索银杏叶滴丸联合康柏西普注射液治疗的有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年2月—2020年2月河北省衡水市人民医院眼科确诊的非缺血型BRVO继发ME患者80例（80 只眼）。随机分为对照组和联合组，每组各40 例（40只眼）。对照组男18例（18只眼），女22例（22只眼），平均年龄（54.32±10.56）岁，平均病程（20.34±3.52）d。联合组男21例（21只眼），女19例（19只眼），平均年龄（56.43±12.32）岁，平均病程（21.67±3.45）d。2组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经衡水市人民医院医学伦理委员会批准（伦理审查号：2018-3-002）。

1.2 诊断标准、纳入标准和排除标准

1.2.1 诊断标准 非缺血型BRVO诊断标准[6]：（1）视力不同程度下降或眼前遮挡，单眼发病；（2）眼底1个象限视网膜静脉迂曲扩张，沿病变静脉区有视网膜出血有视网膜出血、渗出及水肿等，可伴有视乳头水肿充血、边缘模糊；（3）荧光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，FFA）检查可见静脉充盈时间延迟，病变区荧光渗漏，毛细血管迂曲扩张，出血遮蔽，可出现少量或无毛细血管无灌注区。

ME 诊断标准[7]：中心视力缓慢减退，可有相对或绝对中心暗点。视网膜水肿呈不同程度反光增强或绸缎样反光；光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）表现为中心凹处视网膜神经上皮明显增厚，甚至呈山峰状，视网膜外丛状层内一个至多个囊腔，囊腔间有分隔，囊腔内为液性低反射信号。

瘀血阻络证诊断标准[8]：眼局部表现为视力减退，视物变形，反复发作，眼底表现为出血、水肿、渗出；全身症状表现为眩晕头重，胸腹闷胀。舌暗红，苔腻滑，脉弦涩。

1.2.2 纳入标准（1）符合上述诊断标准者；（2）黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）＞250 μm；（3）首次发病，未行任何治疗；（4）FFA 检查提示无视网膜无灌注区者；（5）签署知情同意书，并配合检查和治疗。

1.2.3 排除标准（1）曾行玻璃体内注射、激光光凝及玻璃体切除术等治疗者；（2）其他因素导致的ME；（3）患有可能影响视力及影响OCT 检查结果的其他眼部疾病者；（4）检查和治疗中途退出者。

1.3 治疗方法

2 组玻璃体腔注射术由同一医师完成，均观察6个月。

对照组：玻璃体腔注射康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，批号：国药准字S20130012）0.05 mL。术前3 d 予左氧氟沙星滴眼液(扬子江药业集团有限公司，批号：国药准字H20203092）点患眼，每日6 次。手术具体操作：表面麻醉后，0.5%聚维酮碘原液消毒结膜囊90 s，大量生理盐水冲洗结膜囊，在距角膜缘4 mm 处垂直巩膜向眼球中心方向进针，缓慢推注康柏西普注射液0.05 mL，术毕，用妥布霉素地塞米松眼膏(齐鲁制药有限公司，批号：国药准字H20020496）涂结膜囊，包扎术眼。术后1 d开始，予妥布霉素地塞米松滴眼液（齐鲁制药有限公司，批号：国药准字H20020497）点术眼，每日5次，每次1滴，连续5 d。

联合组：手术过程同对照组。术后1 d 开始，在对照组的基础上联合口服银杏叶滴丸（0.315 g/袋，万邦德制药集团股份有限公司，批号：国药准字Z20040071），每次1袋，每日3次。

玻璃体腔注射康柏西普注射液采用“1+按需治疗（prorenata，PRN）”治疗方案。再次注射的指征[9]为，与前次随访结果比较，符合下列任意1项需再注射：（1）OCT 显示CMT 增加＞100 μm；（2）黄斑有新的出血；（3）OCT显示上次注射后持续不退的黄斑积液；（4）OCT检查发现任何变化提示复发的黄斑积液。

1.4 观察指标及检查方法

1.4.1 无灌注区 于治疗前采用共焦激光扫描眼底血管造影仪（德国海德堡公司，型号：Spectralis HRA）行FFA 检查。具体操作：充分散瞳，首先摄取红外眼底图像，5 s内于肘前静脉快速注射20%荧光素钠注射液（广西梧州制药股份有限公司，批号：H45021477）原液3 mL，同时启动计时器，摄取并保存患眼各期FFA图像。

1.4.2 视力 分别于治疗前和治疗后1、6个月采用国际标准视力表检测患者的最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA），经LogMAR 转换后进行统计分析。

1.4.3 CMT 分别于治疗前和治疗后1、6 个月采用德国海德堡公司OCT对患眼黄斑区进行扫描，测量CMT并记录数据。

1.5 疗效标准

（1）显效：治疗后视力≥2行，ME较前减轻≥70.00%；（2）有效：治疗后视力≥1行，50.00%≤ME较前减轻＜70.00%；（3）无效：患者视力无提高甚至下降，ME较前减轻＜50.00%。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗后BCVA比较

与治疗前比较，对照组治疗后1、6个月均改善，差异均有统计学意义（t1个月=5.933，t6个月=7.641，均P=0.000）；联合组治疗后1、6 个月均改善，差异均有统计学意义（t1个月=9.895，t6个月=10.704，均P=0.000）。2 组治疗后1、6 个月比较，联合组均较对照组改善，差异均有统计学意义（t1个月=2.214，P=0.030；t6个月=3.268，P=0.002）（表1）。

2.2 2组治疗后CMT的比较

与治疗前比较，对照组治疗后1、6个月均降低，差异均有统计学意义（t1个月=16.666，t6个月=16.600，均P=0.000）；联合组治疗后1、6个月均降低，差异均有统计学意义（t1个月=13.057，t6个月=13.644，均P=0.000）。2 组治疗后1、6 个月比较，联合组均较对照组降低，差异均有统计学意义（t1个月=2.732，P=0.008；t6个月=4.827，P=0.000）（表1）。

表1 2组治疗前后BCVA和CMT比较（，n=40）

表1 2组治疗前后BCVA和CMT比较（，n=40）

注：*与治疗前比较，P＜0.05；# 与对照组比较，P＜0.05；BCVA 最佳矫正视力；CMT 黄斑中心凹厚度

2.3 2组注射次数比较

治疗6个月后，对照组平均注射次数（2.40±1.08）次，多于联合组（1.53±0.51）次，差异有统计学意义（t=4.636，P=0.000）。

2.4 2组临床疗效比较

对照组总有效率（80.00%）低于联合组（97.50%），差异有统计学意义χ2=6.602，P=0.037）（表2）。

表2 2组患者治疗有效率比较[例（%），n=40]

2.5 2组不良反应比较

观察期内，2组均未出现不良反应。

3 讨论

BRVO导致的ME是在视网膜静脉血栓出现后，视网膜毛细血管结构和功能发生变化，破坏血-视网膜内屏障，机体进而产生的一种非特异病理反应，其可以造成视功能不可逆损害，严重影响患者的生活质量[10]。因此，及时有效的干预治疗显的尤为重要。

随着治疗手段的不断进步，BRVO继发ME的治疗从视网膜激光治疗逐步发展到玻璃体腔药物治疗，目前抗VEGF已经成为治疗BRVO合并ME的一线方案[11]，其治疗效果在临床中已被证实[12-13]。但仍有顽固性ME单独抗VEGF治疗效果不佳，有研究[14]指出联合中药治疗不仅可以改善黄斑功能及提高视力，并且可以减少反复玻璃体腔注射而引发的并发症，已成为治疗BRVO 的新趋势。本研究结果表明，2组患者在治疗后ME都有减轻、视力均有提高，但联合治疗组比单纯康柏西普注射液治疗组的疗效更显著（P＜0.05）。

银杏叶滴丸富含多种天然生物活性物质，其主要成分银杏叶总黄酮苷和银杏萜内酯，二者具有协同增效的作用。制剂中的活性物质与水溶性基质形成固体分散，当基质在体内溶解时，活性物质以细微晶粒或分子形式释放，直接经黏膜吸收，迅速进入血液循环，使药物的溶出速度和吸收效果明显改善，有效血药浓度维持时间长，因此，银杏叶滴丸比同类口服固体制剂具有更高的生物利用度，收效更快，疗效更好[15]。有研究[16]证实，银杏叶提取物具有良好的血—眼屏障通过性，可以到达视网膜发挥药理作用，更有研究表明，银杏叶提取物可以维持线粒体代谢，保持线粒体结构完整，进而稳定产生细胞所必需的三磷酸腺苷（5'-adenylate triphosphate，ATP）[17]，所以银杏叶提取物可以在线粒体水平对视网膜细胞产生保护效应，进而保护视功能[16]。银杏叶中总黄酮苷具有较强的抗氧化、抗自由基、升高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性及降低脂质过氧化物（lipid peroxide，LPO）含量的作用[18]，而银杏萜内酯则是一种高效的血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）拮抗剂，其药理作用为抗血小板聚集和抗血栓形成[19]，这些药理特性使银杏叶具有活血化瘀的功能，增加血流量，降低血液粘度，改善微循环作用，有利于疏通小血管内的血液瘀滞，促进视网膜出血及水肿吸收，同时还能降低毛细血管通透性，使内屏障功能得到修复，减少出血和水肿的发生。另外，尚有研究[20]表明，银杏叶提取物对大鼠VEGF 表达有抑制作用，提示其可能会降低视网膜出现新生血管的几率。有学者[16,21-22]在临床中应用银杏叶提取物对视网膜静脉阻塞进行治疗取得了良好的疗效。基于上述理论及临床实践，为探索有效的联合治疗方法，本研究采用银杏叶滴丸联合康柏西普注射液治疗非缺血型BRVO伴发ME，在治疗后1个月时，联合组BCVA和CMT均优于对照组（P＜0.05），并且观察期内注射次数与对照组相比明显减少（P＜0.05），可见银杏叶滴丸可增加抗VEGF药物疗效。

中医学认为BRVO 属于“络损暴盲”“血证”范畴[23]。唐由之[24]认为，它的基本病机为气虚血瘀，唐老认为视网膜静脉阻塞多发生于老年人，是因为患者此时开始出现气虚、阳虚等脏器衰竭症候，脾主运化，为气血生化之源，气为血帅，脾气虚则气血津液运化无力，血行不畅；肾气虚则主水及藏精功能失职，气化无权、水湿泛滥，导致水液或痰湿潴留；肾阳虚则真阳不足，畏寒肢冷，温化行血无力。气虚不足以推血，则血必有瘀，气血失调，脉道瘀阻，致使血不循经流注而溢于络外，形成广泛性出血。庄曾渊[23]认为，本病多由情志内伤、劳逸失度、饮食过厚腻引起，使肝气郁结、气滞血瘀，或肝阳上亢，气血上逆，或脾气虚弱，痰饮内停，淤血内阻。银杏叶具有舒经通络、除湿通脉、活血化瘀的中医功效[25-26]，这使本研究采用的联合治疗思路不但有了传统医学的支撑，而且与上述传统医学所强调的整体观及辩证论治不谋而和，并且也在谢立科[27]论“随络之性”治疗视网膜静脉阻塞中找到了理论支持，为临床工作提供了思路和方案。

综上所述，银杏叶滴丸联合康柏西普注射液治疗非缺血型BRVO 继发ME 与单纯康柏西普注射液治疗相比，疗效更加显著、持久，并能减少玻璃体腔注射次数，不但减轻了患者的经济负担，也降低了玻璃体腔注射导致感染的风险，值得在临床上推广和应用。但BRVO 病因比较复杂，在治疗随访过程中，包括视网膜出血、ME 等眼底情况，患者间存在很大的个体差异，治疗不能千篇一律，应提倡个体化治疗。本研究观察时间尚短，至于更远期疗效还有待于进一步的临床观察。