基于数据挖掘分析眼科古籍治疗夜盲补益方用药规律

邓方圆，侯小玉，孟欢，马传政，刘自强，农璐琪，金明

夜盲是指日间视力尚可，而暗处视力下降、暗适应时间延长的临床症状，由视杆细胞功能异常导致，相关疾病有视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）[1]、维生素A 缺乏症、先天性静止型夜盲症、铁屑性夜盲症等。西医治疗仅在一定程度上能够缓解夜盲症状，视网膜假体、基因治疗、干细胞及视网膜移植等技术尚未成熟[2]。中医药治疗夜盲历史悠久[3]，古籍相关记载丰富[4]，隋代巢元方首提雀目病名，之后不同著作论述夜盲为“雀盲”“高风内障”“高风障”“阴风障”“高风雀目”等。中药对光感受器细胞的作用已被证实[5-6]，可有效缓解夜盲症状、延缓病情进展[7]。现代医家多认为夜盲病机以虚为本[8]，补益为中医眼科临床核心处方思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将《第5版中华医典》收录《原机启微》[9]《明目至宝》[10]《秘传眼科龙木论》[11]《眼科锦囊》[12]《目经大成》[13]《眼科心法要诀》[14]《一草亭目科全书》[15]《审视瑶函》[16]《银海精微》[17]《银海指南》[18]《异授眼科》[19]《金匮启钥》（眼科）共12 种（52 首）载有治疗夜盲补益方的中医眼科古籍作为资料来源。

1.2 纳入标准

纳入资料来源中治疗“雀目”“雀盲”“鸡盲”“高风内障”“阴风障”“高风雀目”等补益方。剔除同本书籍内药物组成相同处方、不以中药内服为主要治疗手段处方等。参考《中医药学主题词表》[20]《中药大辞典》[21]《中药学》[22]，对药物名称规范处理。

1.3 统计分析

将眼科古籍中经规范处理后的治疗夜盲补益方处方名称、药物组成、处方来源等录入“Microsoft Excel 2016”软件，建立数据库并导入中国中医科学院“古今医案云平台V2.2.3”软件，挖掘分析用药规律。

2 结果

2.1 方剂功效及主治分类统计

共纳入12本古籍52首夜盲方剂（表1），对功效及主治分类统计，以单纯夜盲为治疗主症补益方（简称“Ⅰ类方”）共计18 首（34.62%）；明确治疗主症为夜盲伴视野缺损和（或）视力下降补益方（简称“Ⅱ类方”）共计34首（65.38%）。将52首处方按功效分为滋补肝肾、温补脾肾、补脾益气三类。滋补肝肾类处方共24首（46.15%），其中Ⅰ类方7首（29.17%），Ⅱ类方17首（70.83%）。温补脾肾类处方共7首（13.46%），其中Ⅰ类方2 首，（28.57%），Ⅱ类方5 首（71.43%）。补脾益气类处方共21首（40.38%），其中Ⅰ类方9首，（42.86%）；Ⅱ类方12首，（57.14%）（表2）。

表1 古籍中夜盲方剂表

表2 治疗夜盲补益方功效分类统计[首（%）]

2.2 高频药物统计

52首处方共计用药138味，总用药频次408次。用药频次≥6 药物共20 味，用药频次合计179 次（43.87%），分别是甘草、茯苓、防风、人参、当归、黄芩、细辛、山药、川芎、陈皮，菊花、石决明、大黄、苍术、白芍、生地黄、车前子、黄芪、柴胡、羌活。其中茯苓、甘草、防风三味中药用药频次最高，甘草为18次（34.62%）、茯苓为15 次（28.85%）、防风为12 次（23.08%）（表3）。

表3 治疗夜盲补益方用药高频药物统计

2.3 四气五味归经统计

药性：52 首处方以温性药物用药频次最高101 次（24.75%）、平性86 次（21.08%）、寒性85 次（20.83%）、微寒性57 次（13.97%）、微温性50 次（12.25%）、凉性7次（1.72%）、热性3次（0.74%）、大热性2次（0.49%）、大寒性2次（0.49%）（图1A）。

五味：五味频次以甘味药物最高，出现216 次（52.94%）、辛味次之150次（36.76%）、苦味第三145次（35.54%）、淡味27次（6.62%）、咸味23 次（5.64%）、酸味19 次，（4.66%）、微苦味15 次（3.68%）、微甘味4次（0.98%）、涩味3次（0.74%），未出现微辛及微酸味药物（图1B）。

图1 治疗夜盲补益方用药雷达图。1A 中药五味；1B 中药四气；1C 用药归经

归经：52首处方用药以归脾经药物用药频次最高，出现177次（43.38%）、肝经171次（41.91%）、肺经155 次（37.99%）、肾经140 次（34.31%）、胃经107 次（26.23%）、心经95次（23.28%）、膀胱经39次（9.56%）、大肠经34 次（8.33%）、胆经22 次（5.39%）、心包经20 次（4.90%）、小肠经11 次（2.70%）、三焦经5 次（1.23%）（图1C）

2.4 药物关联规则分析

共筛选高关联度药物组合14对，分别是“党参-陈皮”“熟地黄-生地黄”“柴胡-黄芪”“黄芪-柴胡”“茺蔚子-细辛”“黄芪-人参”“大黄-黄芩”“白术-人参”“柴胡-当归”“黄芪-当归”“柴胡-人参”“生地黄-防风”“白芍-防风”“党参-茯苓”；涉及高频药物12味，分别是柴胡、黄芪、大黄、生地黄、白芍、陈皮、细辛、人参、黄芩、当归、防风、茯苓（表4）。

表4 治疗夜盲补益方用药关联分析

2.5 聚类分析

对14味高频药物聚类分析，采用“欧式距离”及“最长距离法”，得横向聚类图。顶端横坐标为距离，反映药物关联紧密程度，两药物聚类距离越短则提示配伍关系越密切。以分组距离4.25为界，将高频药物主要分为3类。第1类：菊花、川芎、防风、黄芩、大黄；第2类：茯苓、人参、细辛；第3类：苍术、山药、陈皮、当归、石决明。甘草虽使用频次最高，但与其他药物关联程度较低，自成一类，故不予讨论（图2）。

2.6 复杂网络分析

提取52首处方中所有节点度≥33药物，共16味分别是，茯苓、甘草、当归、熟地黄、细辛、石决明、陈皮、山药、车前子、羌活、川芎、黄芩、菊花、防风、人参、生地黄。选用“concentric”布局形式复杂网络排列，得出用药关系复杂网络（图3）。

图3 治疗夜盲补益方用药关系复杂网络

3 讨论

夜盲病因病机主要涉及三个方面。第一，肝肾阴虚。《圣济总录》[23]言“今邪在肝，阴血滞涩，至暮则甚，故遇夜目睛昏，不能睹物”，又《灵枢·大惑论》[24]云“五脏六腑之精气皆上注于目而为之睛”，肝血肾精为目能夜视重要生理基础，亏耗可致夜盲。第二，脾肾阳虚。明代王肯堂《证治准绳》[25]描述本病“盖元阳不足之病”，《原机启微》[9]称之“阳衰不能抗阴之病”，云“脾胃受伤，则阳气下陷，阳气下陷，则于四时一日五脏六腑之中，阳气皆衰”。阳虚无以抗阴，阴浊上升而致夜盲。第三，脾虚气弱。《兰室秘藏》[26]言：“脾虚则五脏之精气皆失所司，不能归明于目矣。”脾虚升运失司，清阳不升则暮视惘然。

与病机相符，52 首补益方可按功效可分为三类。滋补肝肾类多以熟地黄、枸杞子等养阴益精为君，配茯苓、苍术等助脾胃运化，合柴胡、防风等辛散药物引药达目。第二类温补脾肾方占比小，多遣肉豆蔻、补骨脂等温中助阳，合人参、黄芪等益气升阳，温补先后天之本。第三类补脾益气方以党参、白术等益气补脾，配陈皮、苍术等健运中焦，佐柴胡、升麻等升阳荣目。第一、二类方中Ⅱ类方占比高，中后期多为肝肾阴虚或脾肾阳虚证，涉及先天之本。而第三类方中Ⅰ类方较前占比高，故脾虚气弱证多见初期。

20味高频药物以补益、健脾燥湿及辛散升阳药为主。补气药占比高，人参大补元气，黄芪补气升阳，山药益气养阴，使目养得源。气血阴阳互根，少佐养血益阴之品以助阳。当归补血活血，白芍养血敛阴，生地黄养阴生津，石决明镇阴益精。而健脾燥湿药使补而不滞。茯苓健脾渗湿，车前子渗湿明目，陈皮理气健脾；苍术醒脾和血明目，被称为“治疗夜盲症之王”[27]，现代研究证实，其对夜盲治疗作用[28]。目睛位高、脉络深邃，“高巅之上，唯风可到”[29]。辛散升阳药善升浮透达，引药达目[30]。防风气味俱升，细辛芳香温通，羌活辛温祛风，菊花味辛疏散，柴胡升举清阳，川芎辛散通络，诸风药性平味缓，为引经良药。而黄芩苦泄燥湿，大黄逐瘀通经，少佐防辛温燥烈助热伤津，使补中有泻，升中有降。

四气五味统计结果显示，52首补益方总体用药平和，甘温居诸药性味之首。《审视瑶函·高风障症》[16]云：“甘温之品，甘者中之味，温者中之气，气味皆中，故足以补中气。”甘温补中使目得滋养。然甘者性缓，佐辛散以健运升阳，使精血生化得源，或上行引药达目[29]。李杲[31]言：“惟当以辛甘温之剂，补其中而升其阳”，甘温辛散相伍使补中有行，散收相宜。

归经统计结果整体与核心病位相符。目能夜视有赖于脾脏运化与升清，归脾经药补益健运养目之源。《审视瑶函·目为至宝论》[16]言“真血者，即肝中升运于目，轻清之血，乃滋目经络之血也”，归肝经药养血敛阴而荣养目窍。肾寓真阴真阳，涵养瞳仁。归肾经药固本填精、温补命门，濡养温煦双目。归五脏及胃经药物居多，眼科古籍夜盲补益治疗重视中焦健运以及五脏整体功能协调。

14对高关联度药物组合中相使药对居多。党参补脾益气，陈皮燥湿理气，茯苓健脾渗湿，党参与二药配伍，善治湿阻脾虚型夜盲。熟地补血益精，生地养阴生津，合用滋阴养血，善治肝肾阴虚型夜盲。柴胡升阳，与黄芪、人参、当归配伍，适于气血两虚型夜盲。防风升散，白芍养血敛阴，合用散收相宜，对阴血不足型夜盲效佳。人参大补元气，黄芪长于补脾，白术善益气健脾，相须配伍协同增效，多用于脾虚气弱型夜盲。

聚类分析结果可知，第一类药调节气机升降。肝脾肾乃至五脏气机调畅均对目睛有重要作用[32]。菊花气轻上浮，川芎通达气血，防风升清发散，引气血及药力上达目中。而过用易生风动血，少遣沉降之品，黄芩苦泄利湿、大黄重浊下行，制约辛燥，升中寓降，调达气血。第二类药中茯苓补中健脾，人参益气扶脾，细辛升散，使脾气得升濡养双目。第三类药中苍术、陈皮健脾燥湿，山药补脾益阴，当归补血滋阴，石决明益肝养阴，健脾燥湿药与益阴养血药相协则功效益彰。

复杂网络图中16味药主要为补益及辛散两类。《医方考》[33]言：“气旺则百骸资之以生，血旺则百骸资之以养”，人参大补脾气，茯苓健脾渗湿，甘草益气和中；熟地黄质润益精养血，当归补血调血，甘温质润相伍，气血双补上荣于目。陈皮健脾理气，合用补气诸药，颇有异功散之意。川芎、防风、细辛、菊花、羌活等风药，药备六经，引药达目。山药益气养阴，石决明平肝益阴，车前子明目渗湿。诸药甘温辛散合用，益气养血，补中有升，目得濡养温煦。本文数据挖掘所分析52首眼科古籍治疗夜盲补益方，以甘温之品补益肝脾肾三脏为主，配伍健脾燥湿药助运生化，合辛散风药以升阳，少佐苦泄使升中寓降，使气血阴阳顺达双目。古今眼科对夜盲认识稍存差异，临床也应结合现代医学技术综合诊疗，以更充分发挥传统医学优势。