糖尿病视网膜病变的中医证型与肾损害敏感指标相关性研究

康莉，贾琼，罗向霞

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见和严重的慢性并发症之一，已成为糖尿病患者失明的主要原因[1]，给社会及个人造成巨大的负担。由此DR的早期防治是目前研究的难点问题。近年来，有研究者依据中医学“肝肾同源”的理论基础[2]，及西医学糖尿病微血管病变的病理生理因素[3]，提出“眼肾同治”的治疗思路[4]，充分发挥了中医学在DR 防治方面的优势作用。DR 中医证型的分布特点是诸多研究关注的热点，但对于中医证型与实验室指标关系的研究尚比较缺乏。因此，本研究基于前期对糖尿病所致眼、肾病变发生发展关系的探索，寻找DR不同中医证型与胱抑素C（cystatin C，CysC），同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）等肾损害敏感指标的关联性，能更好地评估DR 病情严重程度及发展趋势，以便为中医药辨证分型治疗眼肾合病提供理论指导依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入在2018年1月—2019年1月就诊于甘肃省中医院的2型糖尿病患者163例。

1.2 诊断标准

1.2.1 2型糖尿病诊断标准 采用美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）制定的糖尿病医学诊疗标准（2019版）建议标准[5]：（1）空腹至少8 h后，血浆葡萄糖浓度≥7.0 mmol/L；（2）口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h 的血浆葡萄糖浓度≥11.1 mmol/L；（3）糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbAlc）≥6.5%；④有典型高血糖症状或危象且任意时刻血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L。以上4项，符合其中任意1项者，即可诊断。

1.2.2 DR 分期 依据美国眼科协会（American Academy of Ophthalmology，AAO）临床指南（2016版）[6]建议的分级标准：（1）无明显视网膜病变；（2）轻度非增殖期（mild non-proliferative diabetic retinopathy，Mild NPDR），仅有微血管瘤；（3）中度非增殖期（moderate non-proliferative diabetic retinopathy，Moderate NPDR），不仅有微血管瘤，但程度轻于重度非增殖期；（4）重度非增殖期（severe non-proliferative diabetic retinopathy，Severe NPDR），下列各项（4-2-1法则）中任何一项，但无增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）表现，①每象限均有严重的视网膜内出血及微血管瘤；②至少2个象限中有明确的静脉串珠样改变；③至少1 个象限中有中度视网膜微血管异常（intraretinal microvascular abnormality，IRMA）；（5）PDR：具有下列2项中1项或2 项：①新生血管形成；②玻璃体/视网膜积血。如果患者双眼病变程度不一样，以较重的一侧进行统计。

1.2.3 DR 的中医辨证标准 根据2011 年《糖尿病视网膜病变中医诊疗标准》[7]进行分型：（1）气阴两虚，络脉瘀阻证：神疲乏力,气短懒言,口干咽燥,自汗,便干或稀溏,舌胖嫩、紫暗或有瘀斑,脉沉细无力。（2）肝肾亏虚，目络失养证：头晕耳鸣,腰膝酸软,肢体麻木,大便干结,舌暗红少苔,脉细涩。（3）阴阳两虚，血瘀痰凝证：神疲乏力,五心烦热,失眠健忘,腰酸肢冷,手足凉麻,阳痿早泄,下肢浮肿,大便溏结交替,舌淡胖少津或有瘀点,或唇舌紫暗,脉沉细无力。

1.3 纳入标准

（1）符合DR 诊断及分期标准；（2）符合中医辨证标准；（3）患者知情同意，各项生化检查、眼底检查资料齐全者。

1.4 排除标准

（1）不符合诊断标准及纳入标准者；（2）合并有全身其他系统（血液循环系统疾病、肝肾功能异常）、急慢性感染、恶性肿瘤、急性糖尿病并发症等严重疾病者；（3）角膜、晶状体等屈光间质混浊，无法对眼底病变程度进行评判者。

1.5 研究方法

1.5.1 采集一般资料 包括性别、年龄、糖尿病病程。

1.5.2 收集中医症候资料 包括舌苔、脉象、症状等，进行辨证分型。

1.5.3 眼底照相检查 各组患者均采用MARKⅡTOPCON 散瞳眼底照相机，使用复方托吡卡胺眼液将双眼充分散瞳，参照EDTRS标准视野照相方案[8]，采集每眼7个视野的45°眼底像。

1.5.4 血清CysC、Hcy及β2-MG测定 抽取患者清晨空腹状态静脉血5 ml，离心后取血清，1 h 内将患者的血清用全自动生化分析仪进行分析；Hcy 采用化学免疫法检测，CysC、β2-MG 采用免疫比浊法进行检测。以上均严格操作进行测定。

1.6 统计学方法

采用SPSS25.0 软件处理。呈正态分布的定量资料以均数±标准差（）表示，比较采用单因素方差分析（ANOVA），组间的两两比较采用塔姆黑尼检验。采用Spearman相关分析法分析DR各中医证型与其分期及肾损害敏感指标的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析

5组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而5组间病程差异有统计学意义（F=9.019,P=0.000），且随DR分期呈增长趋势（表1）。

表1 5组性别、年龄、病程比较

2.2 DR中医证型与一般资料相关性分析

对患者一般资料与中医证型行Spearman 相关分析示，性别与中医证型相关系数：r=-0.026，P=0.741，无统计学意义。年龄与中医证型的相关系数：r=0.353，P=0.000；病程与中医证型的相关系数：r=0.491，P=0.000；年龄、病程与中医证型呈显著相关，均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 DR各期的中医证型分布分析

在NDR 和轻度NPDR 期，气阴两虚、络脉瘀阻证型占比最高，分别为80.6%、66.7%；在中度、重度NPDR期，主要以肝肾亏虚、目络失养为所占比例为多，分别为55.6%和73.3%；而在PDR期，阴阳两虚、血瘀痰凝证型占比68.8%。DR 分期与中医证型间呈对应关系，随着DR 病机的演变其分期逐渐加重（χ2=69.16，P=0.00）。DR 分期与其中医证型之间的相关系数为r=0.616，P=0.000，具有统计学意义（表2）。

表2 5组中医证型的分布情况[例数（%）]

2.4 DR各证型CysC、Hcy、β2-MG水平比较

比较DR 各中医证型组肾损害指标水平变化，CysC（F=28.699，P=0.000）、Hcy（F=5.653，P=0.004）、β2-MG（F=23.546，P=0.000）水平，差异均有统计学意义（P＜0.05）。组间两两比较，CysC水平：气阴两虚与肝肾亏虚（t=2.626，P=0.013）、与阴阳两虚（t=2.734，P=0.008）比较，差异均有统计学意义；肝肾亏虚与阴阳两虚比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；Hcy 水平：阴阳两虚与气阴两虚（t=3.390，P=0.000）、与肝肾亏虚（t=2.983，P=0.003）比较，差异均有统计学意义；气阴两虚与肝肾亏虚比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；β2-MG水平：气阴两虚与肝肾亏虚（t=3.390，P=0.000）、与阴阳两虚（t=3.174，P=0.002）比较，差异均有统计学意义；肝肾亏虚与阴阳两虚比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 各证型与CysC、Hcy、β2-MG水平的关系（）

表3 各证型与CysC、Hcy、β2-MG水平的关系（）

注：* 与阴阳两虚比较，P＜0.05；# 与肝肾亏虚组比较，P＜0.05；&气阴两虚组比较，P＜0.05。CysC 胱抑素C；Hcy 同型半胱氨酸；β 2-MG β2微球蛋白

2.5 DR各证型与CysC、Hcy、β2-MG相关性分析

中医证型与3 项肾损害敏感指标呈显著相关，均有统计学意义（rCysC=0.438，P=0.000；rHcy=0.211，P=0.007；rβ2-MG=0.535，P=0.000）。

3 讨论

DR属于糖尿病微血管并发症之一，虽在古代文献中未有确切的病名记载，但其由消渴病日久发展而来，如《证治要诀》[9]所云：“消渴日久，精少血亏，或是引发目睛不能视，或是引发手足不能用。”《河间六书》[10]认为：“消渴可发展为雀目或内障”，表明在古代已有医家认识到DR 的发生，并根据其发病特点，将其描述为“视瞻昏渺”“消渴目病”“内障”等。DR是继发于糖尿病的致盲眼病，对其病因病机的认识源于消渴病，廖品正[11]总结DR 的证候演变规律为：气阴两亏，阴虚逐渐加重，致燥热内盛，热盛伤气阴，阴损及阳，阳气渐衰，则形成阴阳两虚。王东[12]主张DR的病机应从脾论治，认为DR的病位于肝、脾、肾，其中NPDR 的病机以脾虚、气血不足为主；而PDR 以肝肾亏虚、肾精不足为重，且血瘀在疾病发展过程中起重要作用；并提出了从DR 分期入手对其进行辨证论治的思路。有学者通过数据挖掘来探索DR证型的分布规律，研究表明DR中医证型中占比最多的是气阴两虚证，认为是由消渴本病的阴虚燥热病机演变而来；对其病位的分布情况进行统计分析得出，DR病位主要在肝、肾两脏，认为其证型以肝肾阴虚为主[13]。

本研究结果表明，DR西医分期与中医证型间存在一定的对应关系，在NDR 期及DR 早期其证候主要以气阴亏虚为主，消渴迁延不愈，肝肾阴虚随之加重，阴虚火旺，虚火上炎灼伤目络，出现视物不清，视网膜渗出、出血等病变，发展至重度NPDR 期，甚则致盲。其中血瘀贯穿于DR 病情演变的始终，血行瘀滞，精血不能濡养目络，虚与瘀恶性循环，致使DR逐渐加重[14]。这与诸多医家对于DR 病机发展过程的研究结果相一致，为DR 中医辨证分型的客观化提供理论依据，使得DR 辨证分型有规律可循。因此，抓住DR 病机病理特点，运用滋补肝肾、益气活血法治疗DR 以延缓病情进展，进一步发挥中医药防治消渴病的优势。

现阶段临床上尚缺乏统一的DR 中医分型标准，且随意性较大，影响着中医药的疗效。而血液生化指标是用于诊断疾病及提示病情发展的客观指标，能够对临床用药起指导作用。有学者对中医证型与实验室指标关系，发现二者之间存在一定关联性，且许多中医研究者将中医证型的客观化提到了当前研究的重要位置，这将有助于中医辨证分型的量化发展，对判断病情严重程度及预测其发展趋势有重要参考价值。本研究发现DR各中医证型组肾损害指标CysC、Hcy、β2-MG 水平随DR 不同证型逐渐上升，按气阴两虚→肝肾亏虚→阴阳两虚的演变趋势而发展，出现阴阳两虚，血瘀痰凝证型表现时，3项指标均显著增加。气阴两虚、络脉瘀阻证与CysC的相关系数是0.438，与Hcy的相关系数是0.211，与β2-MG 的相关系数是0.535，均具有统计学意义。可得出这3 项肾损害指标与中医证型有明显相关性，在疾病的早期即气阴两虚、脉络瘀阻证阶段，就出现了3 项指标的异常增高，并随着疾病的进展而逐渐升高，越到疾病后期，值越高，表明此3 项指标的水平变化在一定程度上能评估糖尿病视网膜病变的病情发展，对DR 中医辨证分型的客观化发展具有推动作用，可为临床上眼肾合病的治疗提供指导依据。