凉血活血方外敷联合依托考昔片治疗瘀热阻滞型急性期痛风性关节炎临床研究※

李 倩 梁 晖 张 俊 张意侗 解纪惠 王冠军

(河北省石家庄市中医院骨伤三科，河北 石家庄 050051)

痛风性关节炎(gouty arthritis,GA)是由于机体嘌呤代谢异常，血尿酸(UA)水平升高，导致尿酸盐结晶沉积于关节而引发局部产生炎性反应的一种代谢性疾病[1]。随着现代人们生活水平的提高，饮食结构和饮食习惯也随之发生了相应改变，不合理的饮食结构，不健康的饮食习惯再，加之运动量的减少，导致GA发病率越来越高，严重威胁着人们健康[2]。西医治疗GA主要以秋水仙碱、非甾体类消炎药、糖皮质激素、生物制剂等为主，虽能有效缓解患者疼痛等症状，但易产生胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾损害等不良反应[3]。2019年6月—2020年6月，我们采用凉血活血方外敷联合依托考昔片治疗瘀热阻滞型急性期GA患者39例，并与依托考昔片联合非布司他片治疗39例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为河北省石家庄市中医院骨伤三科瘀热阻滞型急性期GA门诊患者，按随机数字表法分为2组。治疗组40例，男38例，女1例；年龄20～65岁，平均(31.4±5.62)岁；病程0.3～1.5 d，平均(0.73±0.41) d；病变部位均为单侧，其中第一跖趾关节37例，踝关节3例。对照组40例，男37例，女2例；年龄18～64岁，平均(32.6±4.35)岁；病程0.3～1.6 d，平均(0.70±0.43)d；病变部位均为单侧，其中第一跖趾关节38例，踝关节2例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《2016中国痛风诊疗指南》中GA的诊断标准[4]。中医诊断参照《中医病证诊断疗效标准》中瘀热阻滞型痛风的诊断标准[6]：关节红、肿、刺痛，局部肿胀变形，屈伸不利，肌肤色紫黯，按之稍硬，病灶周围或有块瘰硬结，肌肤干燥，皮色黧黑，舌紫黯或有瘀斑，舌苔薄白，脉细涩或沉弦。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准；年龄18～65岁，发病时间<48 h；患者自愿参加本研究并签署知情同意书，经过医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 各种原因引起的继发性痛风或非急性期GA者；患有心、肝、肾等器官严重功能异常者；对本研究用药过敏者；依从性差，不能按要求完成治疗者；妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予依托考昔片联合非布司他片治疗。依托考昔片(默沙东制药有限公司，国药准字J20130133)120 mg，每日1次口服；非布司他片(江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字H20130058)40 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 予活血凉血方外敷联合依托考昔片治疗。凉血活血方药物组成：大黄200 g，泽兰100 g，黄柏100 g，侧柏叶200 g，薄荷100 g，土茯苓100 g，丹参100 g，苦参100 g。将上述药物粉碎，由河北省石家庄市中医院制剂室加工制成粉剂(制备过程中选用100目筛网粉碎药材后得到极细粉，15 g单包装)。具体操作：取凉血活血方15 g，加入40 mL热水(水温为80 ℃)调成糊状，将调好中药平铺在纱布上，厚度2～3 mm，待药物温度降至40 ℃左右立即敷于患处，然后用一次性塑料薄膜覆盖，覆盖范围要大于病灶2 cm，每次2 h，每日1次。依托考昔片服用方法及剂量同对照组。

1.3.3 疗程及其他 2组均治疗7 d统计疗效。治疗期间嘱患者优质蛋白低嘌呤饮食，限制肉类、海鲜、动物内脏、富含果糖饮料的摄入，戒烟限酒，适量运动，保证足量饮水(日饮水量超过2000 mL)[4]。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后疼痛症状变化情况，采用疼痛视觉模拟评分法(VAS)进行评价，最高为10分，评分越高表示疼痛越明显[6]。②比较2组治疗前后血UA、红细胞沉降率(ESR)及血清C反应蛋白(CRP)水平变化，血UA采用干化学法检测，ESR采用魏氏法检测，CRP采用免疫荧光层析法检测，相关试剂盒购自广州万孚生物技术股份有限公司。③观察2组治疗期间药物不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 治愈：疼痛症状消失，关节活动功能恢复正常，实验室检查指标正常；好转：疼痛症状明显好转，关节活动功能受限，实验室检查指标有改善；无效：疼痛症状及实验室检查指标未见好转[5]。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后疼痛VAS变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后疼痛VAS变化比较 分，

由表2可见，2组治疗后疼痛VAS与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗后疼痛VAS与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组低于对照组。

2.3 2组治疗前后血UA、ESR及CRP水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后血UA、ESR及CRP比较

由表3可见，2组治疗后血UA、ESR及CRP与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗后血UA、ESR及CRP与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均低于对照组。

2.4 2组不良反应发生情况 治疗组与对照组各出现1例皮肤过敏现象，主要表现为局部皮肤斑疹、瘙痒，给予相应对症处理后消失，未影响治疗进程。

3 讨论

GA是由于长期嘌呤代谢活跃、嘌呤摄入过多或UA排泄障碍，导致高UA血症，进而引起局部形成尿酸盐结晶沉积，侵犯关节及周围软组织，而出现反复发作的急性关节炎症[7]。近年来随着人们饮食结构变化，高嘌呤饮食日渐增多，导致高UA血症及GA的发病呈现城市化、低龄化表现，且好发于男性[8-9]。近年来关于GA发作机制的研究逐渐成为热点，大量研究己经证实多种信号通路介导的炎性反应直接或间接参与了GA的发生与发展[10-12]。ESR和CRP都是反映GA急性发作期的重要指标，其中ESR是指红细胞的沉降速率，当机体发生急性炎性反应时会促进红细胞的积聚，从而导致ESR水平明显增加[13]；CRP是一种急性时相反应蛋白，其不具有特异性，在机体发生炎症、感染等情况时其水平可发生显著变化，是反映机体病理状态情况的敏感指标[14]。目前西医临床治疗急性期GA措施主要包括抗炎治疗和抑制UA生成或促进排泄，依托考昔属于非甾体类消炎药，具有抗炎、镇痛和解热作用，可以有效控制GA急性炎性反应，是临床上治疗GA的推荐药物，但其消化道等不良反应不利于患者长期服用[15]；非布司他属于黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以抑制嘌呤分解代谢过程，减少UA生成，从而改善GA临床症状[16]。

GA属中医学痛风、热痹、痹痛、白虎历节等范畴，元·朱震亨在《格致余论·痛风论》中对GA有较为详细的记载，其描述为：“得寒则行迟而不及，得热则行速而太过。内伤于七情，外伤于六气，则血气之运或迟或速而病作矣。彼痛风者，大率因血受热已自沸腾，其后或涉冷水，或立湿地，或扇取凉，或卧当风。寒凉外抟，热血得寒，污浊凝涩，所以作痛。夜则痛甚，行于阴也。”明·吴有性《温热论》记载：“有酒客里湿素盛,外邪入里,里湿为合。在阳旺之躯,胃湿恒多;在阴盛之体,脾湿亦不少,然其化热则一”。指出患者平素恣意嗜酒、食肥甘、油腻之品日久，进而伤及脾胃，脾失健运，升清降浊功能失司，浊液不得下降，废物排泄不畅，则瘀阻化热，瘀热向下袭得足胫，流注关节，导致瘀热阻滞，进而引发关节红肿热痛的症状。瘀热阻滞是急性期GA的主要证型，故治疗应以清热凉血、活血化瘀为法。我们所用凉血活血方是依据广州中医药大学黄耀燊教授的双柏散加味而来，原方由大黄、薄荷、黄柏、泽兰及侧柏叶组成，具有活血祛瘀、消肿止痛的功效，最初广泛用于跌打损伤的外敷治疗，近年来诸多文献报道显示双柏散外敷在治疗GA方面也具有良好的功效[17-19]。方中大黄外用破血瘀，清血热，消肿毒；泽兰活血化瘀，行水消肿；黄柏解毒疗疮，祛瘀散积；侧柏叶清热凉血，止血敛疮；薄荷疏散风热，消肿止痛。然而双柏散偏重消肿止痛，其活血化瘀、通利关节、清热凉血之力不足，故加用土茯苓通利关节、丹参活血祛瘀、苦参清热凉血。诸药合用，共奏清热凉血、活血化瘀、消肿止痛、通利关节的功效。外敷局部用药，不仅有利于药物快速吸收，还可以避免口服药物首过效应，提高药物利用率[20]。现代药理学研究表明，黄柏提取物可明显降低高UA血症小鼠的UA水平[21]；大黄可以通过降低局部炎症因子水平，减轻炎性反应，缓解炎性疼痛[22]；薄荷中含有挥发油成分，具有一定的抗炎及解热镇痛作用[23]；土茯苓可提高痛阈值、降低血UA水平、抑制炎性反应等发挥治疗GA的作用[24]。

疼痛VAS是临床上评价疼痛程度的常用评分标准[25]。本研究结果显示，治疗组治疗后总有效率明显优于对照组(P<0.05)，治疗后疼痛VAS明显低于对照组(P<0.05)，血UA、ESR及CRP水平明显低于对照组(P<0.05)。提示凉血活血方外敷联合依托考昔片治疗瘀热阻滞型急性期GA临床疗效确切，可明显缓解患者疼痛症状，降低血UA、ESR及CRP水平，抑制炎性反应，成本低廉，使用简便，操作方便，不良反应少。但本研究中仍有部分不足，未对凉血活血方的治疗机制进行深入研究，且纳入病例数相对较少，时间跨度较小，不能排除个体差异对研究结果的影响，日后仍需进行长周期、大样本的深入探索，以确保研究结果的客观性、可信性。