基于中医时间医学理论指导参附注射液择时用药治疗阳气暴脱型感染性休克的临床研究※

李 敏 陈建荣 顾 鹏 李 峰

(江苏省南通市第一人民医院急诊科，江苏 南通 226001)

感染性休克是由多种感染因素引起的全身炎症反应综合征，西医多采用抗感染、液体复苏、纠酸、血管活性药物等对症治疗，但病死率仍高达30%～60%，即使是生存者也常伴有多器官功能损伤后遗症[1]。感染性休克属中医厥脱、厥证等范畴，阳气暴脱，元气耗竭是其主要病因病机，治当回阳救逆、益气扶正[2]。参附注射液由人参、黑附子2种药物组成，有回阳救逆、益气固脱之功，在治疗感染性休克中效果值得肯定[3]。中医时间医学是研究时间与疾病关系的学说，综合考虑不同时间阶段自然界阴阳变化、人体气机运行规律、药物特性，从而选择最佳时间服药，以保证药物最大疗效[4-5]。2018年7月—2021年4月，我们基于中医时间医学理论指导参附注射液择时用药联合西医常规治疗阳气暴脱型感染性休克94例(其中子时治疗组32例，辰时治疗组31例，午时治疗组32例)，并与单纯西医常规治疗31例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部126例均为江苏省南通市第一人民医院急诊科急诊重症监护室(EICU)收治的阳气暴脱型感染性休克患者，按照随机数字表法分为4组。4组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 4组一般资料比较

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》中感染性休克的诊断标准[6]。中医诊断参照《中药治疗厥脱证的临床研究指导原则》中阳气暴脱型厥脱证的诊断标准[7]。主症：神志淡漠，面色苍白，四肢厥冷，冷汗淋漓；次症：息微唇绀，体温不升；舌脉：舌淡，脉微弱欲绝或不能触及。符合3项主症、1项次症，并参考舌脉即可确诊。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准；年龄42～68岁，均为EICU住院患者，发病时间<24 h；患者家属知情同意并自愿参加本研究，签署知情同意书；经过医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 患有恶性肿瘤、代谢性疾病、免疫性疾病者；患有心、肝、肾等脏器原发性功能障碍者；对本研究所用药物过敏者；临床资料缺失影响疗效评估者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗，根据《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》[6]进行综合救治，包括液体复苏、抗感染(经验性联合使用抗菌药物)、血管活性药物(去甲肾上腺素)、糖皮质激素(氢化可的松)、控制血糖(胰岛素治疗)、预防应激性溃疡(H2受体拮抗剂)等，并密切关注患者病情变化随时调整治疗方案。

1.3.2 治疗组 在对照组的基础上联合参附注射液[华润三九(雅安)药业有限公司，国药准字Z20043116，规格10 mL/支]100 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，每日1次。其中子时治疗组在23：00—1：00治疗，辰时治疗组在7：00—9：00治疗，午时治疗组在11：00—13：00治疗。

1.3.3 疗程 各组患者均连续治疗1周后统计疗效。

1.4 观察指标及方法 ①比较4组治疗前后病情变化情况，分别采用APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分评价，APACHE-Ⅱ评分最高71分，评分越高表示症状越重，预后越差，SOFA评分最高24分，评分越高表示症状越重[6]。②比较4组治疗前后中医症状评分变化情况，参照《中药治疗厥脱证的临床研究指导原则》[7]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中相关内容拟订评分标准，主症神志淡漠、面色苍白、四肢厥冷、冷汗淋漓根据症状表现分别评为0、2、4、6分，次症息微唇绀、体温不升根据症状表现分别评为0、1、2、3分，评分越高表示中医症状越严重。③比较4组治疗期间多器官功能障碍综合征及死亡的发生情况。

1.5 疗效标准 显效：用药3 h内血压回升，12 h内厥脱改善，24 h内病情稳定；有效：用药后3 h血压回升，24 h内厥脱改善，48 h内病情稳定；无效：用药后血压无回升，厥脱未改善，病情不稳定[7]。

2 结果

2.1 4组疗效比较 见表2。

表2 4组疗效比较 例(%)

由表2可见，子时治疗组、辰时治疗组、午时治疗组总有效率与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均高于对照组。子时治疗组、辰时治疗组、午时治疗组3组总有效率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 4组治疗前后APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分变化比较 见表3。

表3 4组治疗前后APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分变化比较 分，

由表3可见，4组治疗后APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。子时治疗组、辰时治疗组、午时治疗组治疗后APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均低于对照组。辰时治疗组、午时治疗组治疗后APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分与子时治疗组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均低于子时治疗组。午时治疗组治疗后APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分与辰时治疗组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均低于辰时治疗组。

2.3 4组治疗前后中医症状评分变化比较 见表4。

表4 4组治疗前后中医症状评分变化比较 分，

由表4可见，4组治疗后中医症状神志淡漠、面色苍白、四肢厥冷、冷汗淋漓、息微唇绀、体温不升评分及总分与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。子时治疗组、辰时治疗组、午时治疗组治疗后中医症状神志淡漠、面色苍白、四肢厥冷、冷汗淋漓、息微唇绀、体温不升评分及总分与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均低于对照组。辰时治疗组、午时治疗组治疗后中医症状神志淡漠、面色苍白、四肢厥冷、冷汗淋漓、息微唇绀、体温不升评分及总分与子时治疗组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均低于子时治疗组。午时治疗组治疗后中医症状神志淡漠、面色苍白、四肢厥冷、冷汗淋漓、息微唇绀、体温不升评分及总分与辰时治疗组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均低于辰时治疗组。

2.4 4组治疗期间发生多器官功能障碍综合征及死亡情况比较 见表5。

表5 4组治疗期间发生多器官功能障碍综合征及死亡情况比较 例(%)

由表5可见，子时治疗组、辰时治疗组、午时治疗组治疗期间多器官功能障碍综合征发生率与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均低于对照组。子时治疗组、辰时治疗组、午时治疗组3组多器官功能障碍综合征发生率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。子时治疗组、辰时治疗组、午时治疗组、对照组4组死亡率组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

感染性休克是急诊学科最具威胁的一种疾病，以持续性低血压、组织灌注不足、机体循环障碍、器官功能受损等为主要临床表现，如患者未能得到及时有效的治疗，可导致死亡，[9]。感染性休克主要是由于各种病原微生物侵袭机体所导致，包括细菌、真菌、病毒、寄生虫等，其中以细菌感染为主，体弱多病或者长期服用免疫抑制剂的患者更容易出现。随着现代重症医学技术的不断发展，西医在救治感染性休克方面获得了长足的进步，抗感染、补充血容量、恢复组织灌注、使用血管活性药物维持血压、纠正酸碱代谢紊乱、积极预防并发症等是感染性休克治疗成功的关键，早期规范的治疗可以明显降低患者病死率，但仍无法规避病死率高、并发症多的现象[10-11]。

感染性休克属中医学厥脱证范畴。《素问·生气通天论篇》有云：“阴平阳秘，精神乃治；阴阳离决，精气乃绝。”汉·张仲景《伤寒论·厥阴病》有云：“凡厥者,阴阳气不相顺接,便为厥。厥者,手足厥冷是也。”清·张聿青《张聿青医案·阴阳离决精气乃绝论》有云：“阴脱者目盲,阳脱者见鬼。此即阴阳离决之证也。”可见厥脱与正气衰微、阴血亏损、阴阳离决有关。清·姚止阉《素问经注节解》有云：“厥凡三义,一谓逆也,下气逆而上也,诸凡言厥逆是也;二谓极至也,本篇之热厥、寒厥,盖言寒热之极也;一谓昏迷不省人事也,本篇之言阴盛阳乱是也。”厥脱属于一种典型虚实夹杂之证，每与热毒炽盛、邪毒炽盛并见，正虚邪实是其发病关键，阳气暴脱、阴阳离决则是病情发展必然趋势，故治疗应以扶阳固脱、回阳救逆为主[12]。参附注射液是由红参、黑附子组成的中成药，临床主要用于治疗感染性、失血性、失液性休克等[13-14]。方中红参大补元气，复脉固脱，益气摄血；黑附子温肾散寒，回阳救逆，祛寒止痛。现代药理学研究表明，参附注射液可显著提高帕金森模型小鼠脑组织中酪氨酸羟化酶(TH)水平，从而对神经元细胞起到保护作用[15]；参附注射液可通过降低肺组织核转录因子κB(NF-κB)信号通路相关蛋白P65、P50 mRNA的表达，降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，拮抗炎症反应，保护内毒素休克模型大鼠肺组织损伤[16]；参附注射液参附注射液能抑制败血性休克模型大鼠心肌组织中NF-κB的活化，降低细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、TNF-α、白细胞介素10(IL-10)水平，从而减轻心肌损伤，起到保护心肌的作用[17]。

中医学认为，人体阴阳气血的消长盛衰随昼夜节律变化而变化，治疗用药当顺应四时，中医时间医学就是研究阐述人的生理、病理变化节律，并选择最佳时间进行治疗和预防疾病[19]。《灵枢·顺气一日分为四时》言：“朝则人气始生、病气衰，故旦慧；日中人气长，长则胜邪，故安；夕则人气始衰，邪气始生，故加；夜半人气入脏，邪气独居于身，故甚也”。明确指出了疾病在不同时间的传变规律。《素问·六节藏象论篇》言：“谨候其时，气可与期，失时反候，五治不分。”《素问·脏气法时论篇》言：“合人形以法四时五行而治。”清·雷少逸《时病论》言：“是为时医必识时令,因时令而治时病,治时病而用时方,且防其何时而变,决其何时而解,随时斟酌。”均说明根据昼夜节律变化择时用药、加减调整，方能取得最佳疗效。《素问·生气通天论》言：“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰。”阳气是人生命的根本，正所谓得阳者生，失阳者亡。汉·华佗《中藏经》言：“阳始于子前，末于午后，阴始于午后，末于子前。”说明阴阳盛衰各有时，子时阴气最旺，辰时阳气初生，午时阳气隆盛。我们因此根据机体阴阳盛衰规律分别选择了子时(23：00—1：00)、辰时(7：00—9：00)、午时(11：00—13：00)给药方案，结果也显示了阳气最盛的午时给药治疗效果最好，更能充分发挥参附注射液扶阳固脱、回阳救逆的功效，也符合自然界阴阳变化规律[19]。

APACHE-Ⅱ评分和SOFA评分都是临床上急诊重症医学学科应用最广泛、最具权威的危重病病情评价系统，是评估患者病情和预后的重要依据，可以客观地制订和修正医疗护理计划，合理利用医疗资源，提高医疗质量[20]。本研究结果显示，参附注射液3个治疗组治疗后总有效率均明显高于对照组(P<0.05)，APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分均明显低于对照组(P<0.05)，中医症状神志淡漠、面色苍白、四肢厥冷、冷汗淋漓、息微唇绀、体温不升评分及总分均明显低于对照组(P<0.05)，治疗期间多器官功能综合征发生率均明显低于对照组(P<0.05)，其中参附注射液3个治疗组中午时治疗组在改善APACHE-Ⅱ评分、SOFA评分、中医症状各项评分和总分方面优于子时治疗组和辰时治疗组(P<0.05)。提示以中医时间医学理论为指导，选择午时应用参附注射液治疗阳气暴脱型感染性休克疗效最佳，能够更充分地发挥参附注射液的药物疗效，改善患者中医症状，降低APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分，减少多器官功能障碍综合征发生率，具有积极的应用价值。