α-突触核蛋白在帕金森病发生中的作用

2021-12-28聊城大学生命科学学院王鸿岩康新江

内江科技 2021年6期

◇聊城大学生命科学学院王鸿岩康新江

α-突触核蛋白（α-synuclein）是帕金森病的高风险基因，无论是在散发性还是遗传性帕金森病中都发挥重要的作用，发生突变或过表达是其主要致病机制。本文综述了αsynuclein突变和过表达后的毒性变化和导致线粒体功能障碍的机制，阐明了α-synuclein导致帕金森病的病理机制。

α-突触核蛋白（α-synuclein）基因位于染色体4q21-q23上，属于相关突触核蛋白家族（α,β,γ-synuclein），是由140个氨基酸构成的蛋白，其功能目前还不是很清楚，它广泛的表达在神经系统和神经末梢突触前膜，由此推测可能在调节突触传递或神经可塑性方面发挥作用。现有大量研究表明αsynuclein是帕金森病的高风险基因，它的突变或表达异常增加与帕金森病密切相关。

1 α-synuclein突变、过表达与帕金森病

α-synuclein通过获得性表型机制（gain of function），通过显性遗传突变，或通过基因倍增、基因启动子多态性导致表达增加导致帕金森病的发生。它的突变能够引起家族性和散发性的帕金森病。目前发现的突变有A53T、A30P和E46K。有研究表明正常α-synuclein的过表达也与家族性PD有关[1]，αsynuclein基因的三倍表达比两倍表达导致帕金森病发病更早和进展更为迅速，暗示疾病的严重程度与α-synuclein的表达水平正相关。另有研究表明α-synuclein基因沉默的减少[2]和αsynuclein启动子区的多态性导致α-synuclein的表达增加，与散发性的帕金森病有关。在细胞和动物模型上过表达正常的αsynuclein和表达突变的α-synuclein都能够导致神经毒性，都支持上述的发现。

2 α-synuclein的毒性机制

α-synuclein突变和过表达后表现为高聚集度的特性，凝聚的α-synuclein是路易小体的主要组成成分[3]。α-synuclein的突变或倍增导致形成丰富的β折叠结构，从而在细胞和人类大脑中聚合形成寡聚物（protofibril），进一步形成更高一级的淀粉样纤维聚合物（fibril）[4]，从而参与形成路易小体和路易神经突。在α-synuclein转基因小鼠的研究中清楚的发现，神经元功能的异常和死亡起始于α-synuclein寡聚物的形成，而且只有寡聚态的α-synuclein才能导致神经元的死亡[5]，而另有一些研究表明α-synuclein形成的淀粉样纤维聚合物也同样具有神经毒性[6]。与上述观点相反的是，有研究表明，形成的淀粉样纤维聚合物不但没有毒性反而是细胞进行自我保护的一种作用机制[7]。不管如何，现有研究表明，保持或转化α-synuclein为单体状态对帕金森病具有潜在的治疗作用。

3 α-synuclein导致线粒体功能障碍

聚集的α-synuclein通过导致线粒体功能障碍、损伤蛋白酶体和溶酶体以及破坏内质网与高尔基体之间的运输发挥毒性作用。研究表明α-synuclein与线粒体功能密切相关。在细胞和动物实验中发现：α-synuclein敲除的多巴胺神经元对多巴胺神经毒素MPTP和其他线粒体毒素呈现抵抗作用[8]，而α-synuclein过表达的小鼠对百草枯（另外一种线粒体毒素）更为敏感[9]，在过表达人α-synuclein A53T突变体的小鼠中出现线粒体DNA损伤等异常[10]。在帕金森病人中发现：线粒体复合体1活性下降的帕金森病人的黑质和纹状体中（不包括小脑）均出现了αsynuclein的聚集[11]，在线粒体突变的病人中发现了路易小体[12]。因为线粒体功能障碍导致α-synuclein聚集，而α-synuclein的聚集又进一步损伤线粒体，从而形成正反馈，最终渐进性的导致帕金森病的恶化。因此，α-synuclein导致线粒体功能障碍尤其备受关注，而且散发性帕金森病是以线粒体复合体1的减少为特征，抑制线粒体复合体1能够选择性的导致多巴胺能神经元的死亡。通过了解α-synuclein与线粒体功能障碍的关系，有助于了解散发性帕金森病的病因及对它进行治疗。尽管由于蛋白酶体和溶酶体的损伤导致α-synuclein不能被分解代谢，从而导致α-synuclein的聚集产生毒性作用。但是蛋白酶体和溶酶体的损伤会普遍的导致神经死亡，而不会选择性的作用于某一特定的神经系统。有观点认为线粒体复合体1的抑制导致帕金森病的发生，而蛋白酶体与溶酶体系统的损伤很可能是帕金森病造成的结果[13]。