中药槐角有效成分、药理作用及炮制历史研究进展

徐兴楠,笔雪艳,宁 夏,王伟明

(黑龙江省中医药科学院,黑龙江 哈尔滨150036)

槐角又名槐实,为豆科植物槐Sophora japonicaL.的干燥成熟果实,在我国分布较广,南北各地都有普遍栽培,尤以黄土高原及华北平原最为常见,一般于冬至后果实成熟时采摘,除去梗、果柄等杂质,晒干保存,可治疗出血、头晕目眩、肝热目赤等病证,是历版《中华人民共和国药典》收载的常用中药[1]。古代书籍对其炮制方法、主治病证的记载较多,《本草求原》载:“槐角润肝养血,治疳,疔,血痢,崩血;其角中核子,补脑,杀虫。”[2]《药性论》载:“槐子,主治大热,难产。皮煮汁,淋阴囊坠肿 气痛。”[3]《本经逢原》记载槐角“益肾清火,与黄柏同类异治”[4]。《雷公炮炙论》言:“凡采得(槐子),铜锤锤之令破,用乌牛乳浸一宿,蒸过用。”[5]《证治准绳》载槐角“炒香黄”[6]。槐角在现代不仅用于中医配方,还是医药工业的重要原料,随着新研究方法、新技术的应用,国内外医药工作者对槐角进行了多层次、多方面的研究[7-8]。本研究通过系统论述槐角的有效成分、药理作用及炮制方法的相关研究进展,以期为更好开发利用槐角提供参考。

1 槐角炮制历史沿革

1.1 古代关于槐角炮制的记载

历代本草典籍中关于槐角炮制方法的记载较为丰富,有净制、切制、炒香、炒黄、炒焦、炒黑、炒褐、烧灰、乌牛乳汁浸蒸、麸炒、牛胆浸透、煮熟去皮、炼蜜、黑豆汁伴蒸和九蒸法等[9]。槐角在南北朝时期始有乌牛乳汁浸蒸的记载,唐、宋时期多为炒制槐角,元朝时期主要采用净制法,明、清两代增加了一些新的炮制方法。唐代以后槐角炮制方法以炒制为主,近代炮制槐角则以炼蜜、炒炭为主。从目前已知的文献来看,槐角净制、切制、炒制、乳汁制、麸炒制法始于唐、宋时期,元朝主要为净制法,明、清两朝在延续净制法、炒制法的同时,还发明了新的炮制方法:制炭、胆汁制、蒸制、黑豆制等,蜜炙槐角是近代出现的一种新的炮制方法。历代古籍收载的槐角炮制方法,详见表1。

表1 古籍中记载的槐角炮制方法

1.2 槐角的现代炮制方法

槐角的现代炮制方法以蜜炙法为主,《中国药典》1963年版以后各版均只收载了蜜槐角,一些地方中药饮片炮制规范除收载蜜槐角外亦收载了炭槐角,如2002年版《江苏省中药饮片炮制规范》[10]、2007年版《上海市中药饮片炮制规范》[11]、2007年版《广西壮族自治区中药饮片炮制规范》[12]以及2019年版《安徽省中药饮片炮制规范》[13]等均记载了炭槐角的炮制方法;而历史上曾出现过的槐角胆汁制、煮制、蒸制、黑豆制等炮制工艺在现代鲜有应用。

1.3 炮制研究概况

目前槐角的炮制研究主要集中在槐角炮制前后黄酮类化合物成分含量、药理作用的变化等方面[14-17]。槐角在蜜炙、炭制后染料木苷、槐角苷、芦丁等黄酮苷的含量降低,但槲皮素、染料木素、山柰素、山柰酚等黄酮苷元的含量升高,而懈皮素具有止咳、平喘的作用[18],槐角蜜炙后懈皮素含量升高证明蜜槐角的止咳平喘功效确有增强。染料木素具有抗肿瘤、抑菌、降血脂、抗骨质疏松、雌激素样等作用[19],蜜炙后染料木素的含量升高可为开发槐角相关的保健食品打下基础。另外,槐角炒炭后山柰素的含量明显升高[15],山柰素具有抗氧化、抗炎、抗癌等药理活性[20],山柰素与槐角炒炭后产生的凉血止血作用是否相关有待进一步研究;另外,若温度超过215°时,槐角所含芦丁会全部分解,其含量几乎为零。

2 槐角的有效成分

2.1 黄酮类

槐角中富含大量黄酮类成分,以苷和苷元的形式存在,主要有染料木苷、槐角苷、槐属双苷、芦丁以及槲皮素、染料木素、山柰酚、山柰素等。槐角不同产地、不同采收时间、不同炮制方法、不同药用部位中黄酮类化合物成分含量差异较大[14-17,33-41]。槐角中主要黄酮类化合物的相关信息,见图1和表2。

表2 槐角中生物碱类化合物的相关信息

表2 槐角中主要黄酮类化合物的相关信息

图1 槐角中主要黄酮类成分的化学结构式

续图1 槐角中主要黄酮类成分的化学结构式

2.2 生物碱类

目前已知槐角中的生物碱,有金雀花碱、N-甲基金雀花碱、苦参碱、槐根碱、羽扇豆碱和黎豆胺等[62-63]。槐角中生物碱类化合物的相关信息,见图2和表3。

图2 槐角中生物碱类成分的化学结构式

2.3 三萜皂苷类

槐角中的三萜皂苷类化合物主要为大豆皂醇的齐墩果烷型三萜皂苷,目前已分离得到5个大豆皂醇B,分别命名为大豆皂苷Ⅰ、Ⅱ,大豆皂醇B-3-吡喃葡糖醛酸苷和adzukisaponinnⅡ、V[70-73],大豆皂苷Ⅰ、Ⅱ。adzukisaponinnⅡ、V的结构分别为:大豆皂醇B-3-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃半乳糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡糖醛酸苷、大豆皂醇B-3-β-D-吡喃半乳糖 基-(1→2)-β-D-吡喃葡糖醛酸苷、大豆皂醇B-3-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡糖醛酸、大豆皂醇B-3-α-D-鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡糖醛酸苷[74],均具有较强的免疫活性。大豆皂醇B的化学结构见图3。

图3 大豆皂醇B的化学结构

2.4 磷脂类

目前已从槐角中检测出9种磷脂类化合物:溶血卵磷脂、磷脂酞甘油、磷脂酸乙醇胺、溶血-N-酰基磷脂酰乙醇胺、N-酰基磷脂酰乙醇胺、磷脂酞肌醇、磷脂酸、卵磷脂和DPGs[75]

2.5 糖类

槐角中含有葡萄糖、果糖等单糖和半乳糖、甘露聚糖等多糖类成分,且果糖含量明显高于葡萄糖[76-78]。

2.6 氨基酸类

槐角中含有多种氨基酸,包括人体必需氨基酸,主要有赖氨酸、天冬酰胺、精氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、撷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸和苏氨酸等游离氨基酸[79],具有较高的营养价值。另外,氨基酸的含量随槐角九蒸九晒的过程会有一定变化[80]。

2.7 其他化合物

槐角中除含有脂溶性成分,如α-乙酰基吡咯、二十六醇、二十八醇、麦芽酚、槐二醇、亚油酸、二十六酸、β-谷甾醇、甘油-α-单二十六酸酯等外,还含有植物凝集素和植酸钙镁等化学成分[81-82]。

3 药理作用

3.1 抗癌、抗肿瘤

癌症、恶性肿瘤是目前临床难以治疗的疑难杂症,有效治疗此类疾病是当今医学界的重要任务。金浩等[83]研究发现,槐角黄酮可通过降低明胶酶谱检测基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)以及细胞周期蛋白1(cyclinD1)的活性,促进p21蛋白表达,从而抑制肝癌Huh7细胞增殖、迁移及侵袭。也有研究报道槐角中染料木素(genistein)可显著抑制肺癌细胞A549和胃腺癌细胞BGC-823的活性,并存在明显的剂量关系[84]。此外,槐角苷、染料木素对CHO、PC12、MCF-7这3种肿瘤细胞也表现出良好的抑制活性作用。槐角多糖对机体内肿瘤坏死因子、干扰素等细胞因子的分泌也有一定的促进作用[85]。

3.2 放射保护

逄志骏等[86]研究槐角中染料木素对辐射的保护作用,实验发现低剂量的染料木素预处理能有效提高射线照射后大鼠小肠上皮细胞(IEC-6)的活力,降低DNA损伤程度,还能有效抑制辐射造成的小鼠小肠组织结构破坏,缓解氧化损伤程度,其机制可能是通过上调Rassf1a和Ercc1基因,使小肠干扰素γ(IFN-γ)的表达降低,达到DNA损伤修复、消炎的目的,从而实现辐射损伤的保护作用。也有研究发现,槐角染料木素可抑制UVB辐射对角质形成细胞(HaCaT)的损伤作用[87],其作用机制可能是通过特殊的分子结构发挥清除自由基和抗氧化作用,从而预防辐射诱导的氧化应激损伤。这为进一步开发FSGen成为抗辐射药物奠定了基础。

3.3 抗骨质疏松

骨质疏松是多种原因引起的以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变,多发生于中老年人及绝经后妇女。槐角中黄酮类成分具有抗骨质疏松作用,可促进成骨细胞MC3T3-E1的生长,增强胰岛素样因子-I(IGF-I)和转化生长因子-β(TGF-β)的活性[88-89]。据报道,槐角苷可加快体外培养的新生鼠头盖骨成骨细胞增殖,提高碱性磷酸酶ALP的活性,促进骨细胞矿化,增强人骨细胞素OPG活性,从而促进骨形成,抑制骨恢复,改善两者平衡关系[90]。王增禄等[91]研究发现,槐角中化学成分确有抗骨质疏松作用,实验表明中、小剂量的槐角染料木素可显著提高去卵巢大鼠股骨和胫骨的骨密度,明显增加骨小梁面积百分比和骨小梁厚度,升高骨中Ca2、Mg2+、P3+水平,从而防治去卵巢大鼠引起的骨丢失。这说明槐角具有明确的抗骨质疏松作用,此发现为研发老年病保健药品提供了参考依据。

3.4 抗生育

槐角具有一定的抗生育活性,瞿成权等[92]研究发现,槐角苷可改变子宫内雌激素受体和孕激素受体的表达,降低子宫内膜容受性,对受孕小鼠胚胎着床过程产生影响,使小鼠不能受孕。同时有药理试验表明槐角中化合物山茶酚和染料木素也有抗繁殖性作用[93]。这些研究为避孕药的筛选提供了参考。

3.5 抗哮喘

近年来我国哮喘发病率呈现上升趋势,临床有效控制率较低。哮喘是一种慢性气道炎症疾病,其特点是气道可逆性狭窄并导致呼吸困难。实验研究发现,槐角染料木素可能通过调控哮喘小鼠肺组织蛋白酪氨酸激酶Janus激酶1的表达、降低小鼠体内白介素-5和白介素-13的含量,减轻气道炎症,从而缓解哮喘症状[94]。这表明槐角中黄酮化合物在临床治疗哮喘病上或有开发前景。

3.6 抗氧化衰老

脂质过氧化是指在氧自由基诱发下发生于生物膜不饱和脂肪酸中的一系列自由基反应,自由基的异常增加可能会引发某些老年性疾病,如阿尔兹海默综合征、冠心病、糖尿病等。槐角水煎剂可提高衰老小鼠抗氧化作用,其机制可能是通过提高D-半乳糖致衰小鼠的心肌组织一氧化氮合酶(NOS)、超氧化物歧化酶(SOD)活性,提高NO含量,降低过氧化脂质(LPO)的含量,从而增强衰老小鼠的抗氧化能力[95]。也有研究采用自由基评价法探究槐角中的蛋白质、多糖种以及槐角种胚细胞黄酮粗提液的抗氧化能力,结果发现蛋白质、多糖的质量浓度越大,其对DPPH自由基、ABTS+自由基、·OH等自由基的清除率也越大[96-97],显示出较强的抗氧化能力。这进一步证明了槐角在防治老年性疾病方面的开发价值。

3.7 止血抗炎

相关研究发现槐角黄酮有消炎、消肿的作用,槐角黄酮栓可显著抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀以及小鼠滤纸肉芽肿、角叉菜胶引起的大鼠足肿胀,并抑制腹腔毛细血管通透性,呈剂量依赖性关系,其可能通过减少炎症自由基生成、抑制脂质过氧化反应而发挥抗炎效果[98]。赵维中等[99]通过小鼠热板和扭体法实验,发现复方槐角口服液具有镇痛、凝血的药效,且呈明显的量效关系。也有报道显示,槐角黄酮栓、槐角颗粒可明显缩短断尾受伤小鼠的出血时间和凝血时间,具有明显的促进止血和凝血作用[100-101]。有学者观察了槐角提取物对II型胶原诱导的BALB/c小鼠关节炎的影响,发现槐角提取物能够抑制促炎因子,降低血清总免疫球蛋白G2a水平,可以防止小鼠炎症和骨骼损伤。CHOI等[102]发现槐角乙醇提取物能够下调脂多糖刺激的RAW 264.7巨噬细胞中促炎细胞因子白细胞介素(IL-6)水平,抑制一氧化氮和前列腺素E2的释放,抑制核转录因子-κB(NF-κB)核转位和细胞外调节蛋白激酶(ERK)的磷酸化,表现出良好的抗炎活性。

3.8 降血脂、降血压

高血压、高脂血症是导致心脑血管疾病的重要原因之一。陈帅等[103]报道槐角中黄酮类提取物及其衍生物具有显著的降血脂功效,其机制可能是通过降低血清中总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-c)水平,同时升高高密度脂蛋白(HDL-c)的含量,从而加速脂蛋白分解,达到降低血脂水平的目的。董玉轩等[104]采用槐角丸治疗高血压病63例,总有效率达到90%以上,表明槐角丸降压效果良好,对高血压病有一定的防治效果。相关药理研究表明,槐角中芦丁、不饱和脂肪酸等均具有降血脂、降胆固醇、降低血压的作用,可用于高血压、高血脂、动脉粥样硬化的辅助治疗[105-106]。

3.9 其他药理作用

LI等[107]研究发现,槐角苷可升高血清高密度脂蛋白和载脂蛋白A1数量,抑制谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,从而抵抗高果糖造成的肝损伤,具有保肝作用。LEE等[108]采用Y迷宫和水迷宫检测槐角对β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)诱导的小鼠记忆障碍的治疗作用,结果显示槐角能够恢复Aβ1-42造成的小鼠学习记忆缺陷,其可能通过激活神经元特异性核蛋白和脑源性神经营养因子,改善小鼠大脑皮层及海马的Aβ积聚,缓解神经元细胞死亡,达到神经保护的作用。临床试验表明,槐角茶可明显促进结肠型便秘模型小鼠的排便,对正常小鼠的小肠蠕动也有促进作用[109];槐角丸加减能够有效治疗慢性胃溃疡、痤疮、痔疮等,且不易复发[110-111]。此外,槐角还有提高机体免疫力、抗疲劳能力和增强免疫力等作用[112-114]。

4 结语

历史上槐角的炮制有净制、切制、乳汁制、烧灰、炒制、麸炒、胆汁制、煮制、炼蜜、黑豆制和清蒸等,目前主要以炭制、蜜炙为主,而历史上曾出现的其他炮制方法目前鲜见使用,应加强对槐角炮制方法的传承与发扬,并阐述其炮制科学机制,以更好地指导临床合理用药。

槐角的化学成分主要有黄酮类、生物碱类、三萜皂苷类、氨基酸、磷脂类、糖类等,目前对槐角中黄酮类化合物的报道较多,但槐角中的其他成分同样具有很高的开发价值,如槐角中三萜化合物、生物碱化合物含量较为丰富,同时三萜类、生物碱有较强的免疫活性、兴奋神经活性,目前对槐角中这些成分的研究还不充分,尚未得到很好的开发,对炮制后槐角的机制研究也较少。

槐角更深层次的开发需要应用现代技术进行构效关系和药理机制方面的研究,阐明槐角炮制前后药理作用变化的机制,从而为临床应用及新天然药品开发提供参考依据。我国槐角资源丰富,相信随着槐角相关研究的不断深入,这一传统中药会发挥更重要的作用。