岳仁宋教授治疗甲状腺结节用药规律

张会择,彭杨梅,岳仁宋

(成都中医药大学附属医院,四川 成都610072)

甲状腺结节(thyroid nodules,TN)属中医学瘿瘤范畴,指各种病因致甲状腺细胞异常生长,从而在甲状腺局部形成硬度和组织结构异常的团块,包括增生性甲状腺肿、毒性结节性甲状腺肿、肿瘤性结节、囊性结节、炎症性结节等多种类型,其发生发展与基因、自身免疫、电离辐射、年龄等因素密切相关[1]。由于现代社会生活方式、长期不良情志刺激及现代医学技术的发展使TN的发病率呈上升趋势。研究表明,通过超声检查,在随机人群中TN的检出率可高达67%[2]。现代医学认为良性结节定期随访观察,无需特殊处理,少数结节可采用手术、放射性碘、促甲状腺激素抑制治疗等方法,但均存在一定副作用[3]。四川省名中医岳仁宋教授长期从事中医药防治内分泌代谢疾病的临床及基础研究,其治疗TN临床经验丰富,遣方用药独具特色,疗效颇佳。本研究通过系统收集、整理岳教授治疗TN的处方以建立处方、药物数据库,运用数据挖掘方法,探索总结其治疗TN的用药规律,以传承名中医临床经验及学术思想,为TN的临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究以2019年9月-2020年9月岳仁宋教授在成都中医药大学附属医院内分泌科门诊所开处方为数据来源,筛选西医诊断为TN的首诊处方。

1.2 纳入标准

收集:①药物名称、剂量及剂数记载明确且疗效显著的处方;②内服中药处方。

1.3 排除标准

排除:①药物名称、剂量及剂数等处方信息记载不明确的处方;②非内服中药处方。

1.4 建立处方药物数据库

共纳入岳仁宋教授治疗TN的首诊处方99首,由双人录入、审核处方药物数据,建立TN处方药物数据库。

1.5 数据规范化处理

依据2020年版《中国药典》[4]对中药名称、性味及归经进行统一及规范,若中药未被收录于《中国药典》中,则参考张廷模教授主编、中国中医药出版社出版的“十五”七年制规划教材《临床中药学》[5]进行规范。中药功效分类则按照《临床中药学》进行统一。

1.6 数据分析

运用Microsoft Excel 2010软件对中药功效、药性、药味、归经等进行频数及频率分析,得出岳教授治疗TN的高频中药;采用IBM SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法进行关联规则分析,并绘制关联规则复杂网络图,对强链接关系及中等链接关系运用Cytoscape 3.7.2软件进行可视化展示;采用IBM SPSS Statistics 23.0软件对高频中药进行系统聚类分析,总结岳教授治疗TN的常用药物组合。

2 结果

2.1 高频中药统计分析

99首处方中共运用了168味中药,累计用药总频数为1 446次。运用频次≥19次的前20味药物累积频数占用药总频数的52.42%。运用频数最多的前6味中药依次是甘草(75,5.19%)、柴胡(66,4.56%)、法半夏(65,4.50%)、大枣(55,3.80%)、黄芩(51,3.53%)、党参(47,3.25%)。见表1。

表1 高频中药统计

2.2 药物功效统计分析

对168味中药进行功效分类统计,共涉及20种功效。运用频数最多的前6类,分别是补虚药(400,27.66%)、解表药(179,12.38%)、化痰药(177,12.24%)、清热药(171,11.83%)、行气药(117,8.09%)、利湿药(81,5.60%),前6类药物频数占用药总频数的77.80%。见表2。

表2 药物功效统计

2.3 药性统计分析

对168味中药的药性进行统计,共涉及8种药性,1味中药对应1个药性,经统计共出现1 446次药性。累计频数最多的前4类药性依次是温(462,31.95%)、平(373,25.80%)、寒(244,16.87%)、微寒(243,16.80%),前4类药性频数占药性总频数的91.42%。见图1。

图1 药性统计

2.4 药味统计分析

对168味中药的药味进行统计,共涉及10种药味,由于1味中药可对应多种药味,经统计共出现2 220次药味。累计频数最多的前4类药味依次是甘(627,28.24%)、辛(611,27.52%)、苦(552,24.86%)、咸(108,4.86%),前4类药味频数占药味总频数的85.48%。见图2。

图2 药味统计

2.5 归经统计分析

对168味中药的归经进行统计,涉及归经12种,1味中药可对应多种归经,经统计共出现归经3 974次。最为常见的6类归经依次是肺经(819,20.61%)、脾经(754,18.97%)、肝经(561,14.12%)、胃经(558、14.04%)、心经(436,10.97%)、肾经(292,7.35%),前6类归经频数占归经总频数的86.06%。见图3。

图3 归经统计

2.6 关联规则分析

运用IBM SPSS Modeler 18.0软件对168味中药进行关联规则分析。建立“TN处方药物Excel(源)→类型(字段选项)→网络(图形)”数据流,绘制关联规则复杂网络图,链接越粗,则提示药物之间的关联越强,网络图提示柴胡、黄芩、法半夏、党参、大枣、甘草等药物之间有较强的关联,见图4。将15种强链接关系及64种中等链接关系运用Cytoscape 3.7.2软件进行可视化展示(图5),图中20个节点代表20种中药,79条边代表79种链接关系,节点面积越大、颜色越深则与其他药物之间的连接越多,提示药物在网络中的作用越重要;边越粗、颜色越深提示两味药物的共现强度越高。再建立“TN处方药物Excel(源)→类型(字段选项)→Apriori关联分析算法(建模)”数据流,深度搜索168味中药之间的关联规则,以最低条件支持度10、最小规则置信度80、最大前项数2、提升度≥1为挖掘条件,共得到置信度为100%的关联规则19项,见表3。

表3 关联规则分析

图4 关联规则复杂网络展示

图5 链接关系(15种强链接及64种中等链接)展示

2.7 聚类分析

采用IBM SPSS Statistics 23.0软件对频次前40位的中药进行系统聚类分析,聚类方法选择组间联接,测量方法选择皮尔逊相关性,共得到聚类组合12个(C1-C12),聚类结果详见图6、表4。

图6 中药聚类谱系

表4 中药聚类组合

3 讨论

通过对岳教授所用高频中药的统计分析,发现岳教授治疗TN的前6味药物均出自仲景的小柴胡汤。岳教授认为甲状腺居肝经循行之所,其不但腺体血流丰富,而且所分泌之甲状腺激素具有温煦、推动、激发之用,故其体为阴而用属阳;秉少阳风木升生之性,喜调达而恶抑郁[6]。若少阳失和,情志拂郁不舒,则甲状腺之气失于调达,气滞、痰浊、瘀血互结,蕴郁颈部肝脉而为TN。因此岳教授常首选小柴胡汤以调和少阳,方中核心药物柴胡、黄芩调和少阳枢机,疏达肝胆气机,畅通三焦通道,为解TN气滞、痰凝、血瘀错杂之态的基础方。其余主要为化痰利湿(茯苓、浙贝母、薏苡仁)、益气补血(白术、当归、白芍)、行气解郁活血(合欢花、香附、厚朴、川芎、枳实)、散结消瘰(芥子、麻黄、牡蛎)等药物。

通过药物的功效分类统计可知,用药频率最高的是补虚药。TN有形属阴,正虚不胜邪、阳衰不制阴,则气化不利、阴邪凝聚而为结节。《素问·评热病论》曰:“邪之所凑,其气必虚。”邪气结于颈部,则必有正气不足于内,故岳教授注重选用补虚药以扶助人体之气血阴阳,鼓舞人体之气化功能,以助TN有形实邪之消散。补虚药中又以甘草、大枣、党参、白术补气为主。因气为津血之统帅,气可助津血之运行,气旺则流津畅血以助痰凝、血瘀之解除。祛邪药物中解表药非为解表而设,而取其辛行气血、活泼气机之功;化痰药、利湿药、行气药、活血化瘀药合助气、津、血之运行,共解其结聚停滞之势。岳教授注重清热药及安神药在TN治疗中的运用。TN初起,多肝气不舒,郁而化火,炼液为痰,痰火结聚而为瘿瘤,故常以黄芩、栀子清泄肝胆之郁火;夏枯草、连翘解散胶固之痰结;生地黄、玄参、牡丹皮清降虚火之上炎;若热毒壅聚,则入白花蛇舌草、败酱草、忍冬藤等解毒清热消肿。TN患者多情怀不畅,神志不安,故岳教授喜用合欢花、合欢皮、梅花等安神解郁之品以调神助眠[7]。通过分析药物的性味归经,发现药性多为温、平、寒,药味以甘、辛、苦、咸最为常见,归经以肺、脾、肝、胃为主。甘温补肺脾之气,辛温行气活血,苦寒泻肝胆之火,咸寒软坚消结。肺主治节,主宣发肃降,主一身之气,上焦气机畅通则气、津、血运行如常;《素问·至真要大论》言:“诸气膹郁,皆属于肺”,气机之郁结皆与肺之失常相关,故岳教授多选入肺经之药以调补肺之功能。肝主疏泄,调畅周身气机,肝升肺降,则气机升降有序。脾为后天之本,主运化水湿,肺通调水道,为水之上源,肺脾协调,则水液周行全身。肺、脾胃、肝运转协调,气、津、血流行通泰而不致凝结,则使瘿瘤渐趋消散。由此可见,岳教授治疗TN以辨证为首要,注重肺、脾胃、肝等脏腑功能之调节,扶正与祛邪兼施,扶正多从益肺脾之气着手,祛邪则从化痰、利湿、清肝、行气、活血等方面解散瘿瘤实邪之壅聚。

从关联规则分析结果中可看出,药物组合多出自小柴胡汤、逍遥散及消瘰丸,并多麻黄、芥子及合欢花等药。小柴胡汤中柴胡、黄芩开少阳气郁,半夏、生姜温化水饮,人参、大枣、甘草补气健中,合用则补泻兼顾,气郁得开,痰饮得化,正虚得补,适用于TN肝郁痰阻兼正虚之证;逍遥散中柴胡、薄荷疏肝郁,白术、茯苓、甘草、生姜健脾气,当归、白芍养肝血,主肝郁血虚脾弱之证;消瘰丸则化痰散结以治其标。麻黄轻用,辛温散寒破滞,《神农本草经》言其“破癥坚积聚”;芥子重用,辛温可搜剔皮里膜外之顽痰,二药是岳教授根据《黄帝内经》“坚者削之”“结者散之”思想从王维德所创阳和汤中所凝练的针对TN有形实邪积聚的常用药,切中TN顽痰结聚之基本病机。合欢花入肝以解郁,入心而安神;TN患者多属气郁质,而确诊该病之后,情志抑郁更甚,岳教授常用合欢花、梅花等花类药愉悦患者情志,达疏肝郁、安心神之效。

系统聚类分析共得到12个聚类组合。C1威灵仙辛温可宣通十二经脉,《雷公炮制药性解》谓其主“久积癥癖”,具破积消癥之效;楮实子补肾精而利水邪,合用则通络消癥,渗邪补肾,适用于TN久积而肾虚之证。C2为消瘰丸加味,麻黄、芥子益消瘰丸化痰之功以助瘿瘤结聚之消散,莪术、土鳖虫破血滞、逐瘀结、消癥积,合用则共奏涤痰祛瘀通络之功,主瘿瘤痰瘀互结之证。C3为薏苡附子败酱散化裁,白花蛇舌草苦寒清热、解毒消肿,败酱草清热解毒、祛瘀活血,薏苡仁利湿消痈,三药合用以达解毒清热消痈之效,适用于瘿瘤热毒壅盛之证。C4合欢花安神解郁,梅花行气开郁,二花合用助解少阳之郁滞。C5即为小柴胡汤原方。C6为半夏厚朴汤加减,气行则津行,故加枳实、陈皮、枳壳、桔梗理气之类升降气机以助周身气津之运行,并助化痰散结之功,适用于TN痰气交阻之证。C7出自苍附导痰汤,香附疏肝行气,苍术燥湿健脾,二药合用增行气化痰之力。C8出自芎芷石膏汤,川芎为血中气药而活血行气,白芷辛温宣气行血,气血通利助瘿瘤之消散。C9出自逍遥散,为疏肝健脾养血之组合。C10出自丹栀逍遥散,功效清肝泻火。C11熟地黄补血滋阴益精以扶助正气,《本草纲目》明载其“通血脉”,具通利血脉郁滞之力,寓“上病下治”之理[8],肾之经脉循于喉咙,下焦肾精得充,则可推动气化,流通血脉,助TN之解散,主肾虚夹瘀之证。C12首乌藤入心肝滋阴养血以安神,《本草从新》言其“行经络,通血脉”。C11与C12均为功兼补泻之药。从上述12个聚类组合可看出岳教授治疗TN用药博采各家经验,对药物基本性能的认识多遵历代本草之论,在辨证论治原则指导下,注重调节气机升降与祛除痰浊、瘀血等邪气,从而实现消瘿散结之目的。岳教授认为TN正气不足为根本,初期肝郁化火,灼津炼液为痰,痰火搏结,甚则热毒壅聚,加之久病多虚、瘀;中后期多见痰瘀互结兼脾肾不足。其针对气滞、郁火、痰浊、瘀血、热毒、气虚、肾虚等不同病理因素灵活化裁相应的药物组合,确立行气解郁、清肝化痰、清热解毒、涤痰祛瘀、化痰活血补肾等治疗法则,并根据各种病理因素之轻重及兼夹而辨证遣派相应药物。

通过对岳仁宋教授治疗TN的用药规律研究,发现其遣方用药颇具特色,处方博采众家之长,小柴胡汤、逍遥散、半夏厚朴汤、消瘰丸、越鞠丸、半夏厚朴汤等灵活辨证应用;选药遵《神农本草经》为首的历代本草方书之旨,拓展散结药物的选择范围,丰富了TN的治疗手段。岳教授认为TN病情多不单纯,常多种病理因素错杂为患,正气不足为本,早期气滞痰火郁结,中后期痰瘀互结兼脾肾亏虚,属虚实兼夹之证,故其治疗TN多扶正与祛邪并举,针对不同病程阶段、病理因素之兼夹辨证化裁。岳教授治疗TN的临证用药经验及学术思想,对临床辨治TN具有较高指导意义。