基于数据挖掘探讨肾阳虚证骨质疏松症用药规律

武文洁,裘 越,吴玉芩,高懿秋,熊 韬,喻 嵘

(湖南中医药大学,湖南 长沙410208)

骨质疏松症是一种由多种原因导致的骨密度和骨质量下降,骨微结构破坏,继而以骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。骨强度下降和骨折风险性增加是骨质疏松的两大基本特征。骨质疏松症分为原发性骨质疏松症与继发性骨质疏松症两类。其中,原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年骨质疏松症(Ⅱ型)和特发性骨质疏松症(包括青少年型)。继发性骨质疏松症是指由除引起原发性骨质疏松外的多种疾病引起的骨质疏松症。骨质疏松症带来的骨痛、畸形甚至骨折严重影响人们的生活质量。骨质疏松症本为肾虚,病久累及肾阳,导致肾阳亏虚,治以强筋骨、补肝肾、壮肾阳,达到标本兼治。本研究整理了近20年中国期刊全文数据库(China national knowledge infrastructure,CNKI)的中医药治疗肾阳虚证骨质疏松症相关文献,以期探讨肾阳虚证骨质疏松症方药规律,从而为临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源

检索CNKI收录的2000年1月至2019年12月用中医药治疗肾阳虚证骨质疏松症文献(含中西医结合治疗文献),共得200篇,剔除方药不完整文献、经验类文献,从中筛选出168篇文献。

1.2 方法

1.2.1 入选标准 2000年1月至2019年12月有关中医药治疗肾阳虚证骨质疏松症的临床研究及基础研究文献,所选文献必须有完整方药记载。

1.2.2 排除标准 个人经验、个案报道类、综述类文献;方药组成不完整的文献;外用方药;同一作者2篇以上所载相同方的文献只选取1篇文献;非肾虚型的骨质疏松症文献。

1.2.3 方剂统计 基本方根据兼证加减用药者,只按一方统计;方名及药物组成相同者按一方统计;同名方药组成不同者按多方统计。

1.2.4 中药统计 方剂中基本组成及其加减药物均予统计。药物名称、功能分类、性味归经参照全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》所录药物进行归类。药物别称参照中国知网所录文献进行归类、区分。

1.2.5 数据录入 运用EXCEL2003对统计所得数据进行统计、整理、审核后,将EXCEL数据上传至古今医案云平台(V2.2.3)。

1.2.6 数据分析 运用古今医案云平台(V2.2.3)中的数据挖掘分析模块分析经规范化处理后的数据,含统计分析(中药频次、药物的四气、五味、归经、功效)、关联分析、聚类分析、复杂网络分析。

2 结果

2.1 药物统计

共录入中药208味,总用药频次为1 634,按照药物出现频次由高到低排列依次为熟地黄、淫羊藿、骨碎补、当归、杜仲。见表1。

表1 药物频次

2.2 药物四气、五味、归经统计

其中,四气以温平为主,五味以甘苦居多,归经以肝、肾、脾为主。见图1、图2、图3。

图1 药物四气分布

图2 药物五味分布

图3 药物归经分布

2.3 药物功效统计

以强筋骨、补肝肾、祛风湿、补肾阳为主,这与骨质疏松的治疗原则契合。见表2。

表2 药物功效频次

2.4 中药配伍分析

2.4.1 中药配伍的关联分析 采用古今医案云平台集成的关联分析方法对168首处方的中药配伍规律进行分析。设定置信度为0.6,支持度为0.1,得到的结果按提升度由高到低进行排列,结果见表3。由表3可见所有中药配伍提升度均大于1,说明存在正相关性且有意义。排名前3的中药组合为:枸杞子、山药-山萸肉;枸杞子、山萸肉-山药;山药、熟地黄-山萸肉。结果意义解读:如枸杞子、山药-山萸肉的置信度为0.85,表明在所有处方中,以枸杞子、山药出现为前提,山萸肉同时出现的概率是0.85。支持度为0.1,表明枸杞子、山药-山萸肉在所有处方中同时出现的概率为0.1,提升度为3.04,指枸杞子、山药-山萸肉具有相关性。

表3 关联规则分析

2.4.2 中药聚类分析 采用古今医案云平台已有的层次分析方法对中药进行聚类分析,设定前10个中药进行聚类,距离类型选择欧氏距离,聚类方法选择最长距离法。结果表明:前10个中药首先分成4类,熟地黄为第1类,补骨脂、淫羊藿、骨碎补为第2类,杜仲、当归为第3类,黄芪、茯苓、山萸肉、枸杞子为第4类。第2类和第1类可合并为一大类,第3类和第4类可合并为一大类。其次,每2类可细分为2小类,第4类可分为3小类,见图4。

图4 药物聚类分析

2.4.3 复杂网络分析 采用古今医案云平台数据分析挖掘模块中的复杂网络分析,获取治疗糖尿病医案中治疗采用的核心方药组成,见图5。结果显示其药物组成为:熟地黄、杜仲、山药、补骨脂、骨碎补、肉苁蓉、黄芪、山萸肉、淫羊藿、丹参、当归、枸杞子、茯苓、白术。因此,核心方药组成可认为是右归丸加减而来。

图5 药物复杂网络(边权重为300)

3 讨论

在中医学中,骨质疏松症属于“骨痿”“骨痹”“骨弱”“骨极”“虚劳”等范畴。从病因看:“姚(廿三岁),精血损伤骨痿,庸医都以辛苦药酒,病不能去,反传胃口。无治病捷径,理胃为先。仓廪汤”(出自《徐批叶天士晚年方案真本》卷下),说明骨痿主要是由于精血损伤所致。《黄帝内经·素问》云:“肾气热则腰脊不举,骨枯而髓灭,发为骨痿”;《黄帝内经·素问·六节藏相论篇第九》云:“肾者……封藏之本,精之处也,其华在发,其充在骨”;《血证论》言:“于体主骨,骨痿故属于肾”;《素问·上古天真论》言:“七八,肝气衰,筋不能动……肾脏衰,形94体皆极……五脏皆衰,筋骨懈堕”;《素问·痿论》云:“脾主身之肌肉,脾健则四肢强劲”“阳明者,五脏六腑之海,主润宗筋,宗筋主束骨而利机关也”。由此可知,中医理论认为,骨质疏松症的关键病机是肾虚骨骼失养为本,脾弱肝虚为标。

本研究收集了CNKI有关中医药治疗肾阳虚证骨质疏松症的有效处方,通过古今医案云平台对其组方思路及用药特点进行分析。药物频次排前5位的中药为熟地黄、淫羊藿、骨碎补、当归、杜仲,功效以强筋骨、补肝肾、祛风湿、补肾阳为主,熟地黄在所有处方中出现的频次为80次,占比47.62%,其次是淫羊藿、骨碎补。熟地黄性温味甘,具有益精填髓、滋补阴血的功效。研究发现,熟地黄中含有的梓醇、地黄苷等成分可减少骨丢失从而起到抗骨质疏松的作用[2],熟地黄中的梓醇[3]在某种程度上对体外培养SD大鼠成骨细胞有较明显的增殖、分化及成骨作用。淫羊藿又名仙灵脾,李中梓《雷公炮制药性解》云:仙灵脾入肾,而主绝阳之证,其为补也明甚。其性味辛甘、温,入肝、肾经,具有补肾壮阳、祛风除湿之效。《素问·生气通天论篇第三》述及:“……因而强力,肾气乃伤,高骨乃坏。凡阴阳只要,阳密乃固……”,由此可见,肾主骨生髓,肾虚尤其是肾阳虚极大程度影响着骨质疏松症的发生发展。《药性论》记载骨碎补“主骨中毒气,风血疼痛,五劳六极,口手不收,上热下冷”,骨碎补味苦温,归肝肾经,具有疗伤止痛、补肾强骨、消风祛斑的功效[4]。现代药理学研究发现,骨碎补中的黄酮、三萜等成分在抗骨质疏松、促进骨折损伤修复、抗关节炎等方面发挥着极其重要的作用[5]。研究表明,骨碎补中的黄酮对骨质疏松的超微结构和脯氨酸羟化程度有改善作用[6]。《神农本草经》记载当归“味甘,温,主咳逆上气,温虐,寒热”,具有活血补血、调经止痛、润肠通便的功效。研究表明,生当归及其不同炮制品通过恢复谷胱甘肽代谢通路、多种氨基酸及核苷酸代谢的补血机制干预血虚[3]。实验证实,一定浓度范围的当归多糖可促进体外人成骨细胞增殖,这也为治疗骨质疏松症提供理论依据[7]。

从药物四气、五味、归经统计可看出,四气以温平为主,五味以甘居多,主要入肝、肾、脾经。《黄帝内经》云:寒者热之,热者寒之。对于肾阳虚证骨质疏松症,其本质是肾虚,久病损及阴阳,最先受损的是肾阳,故选用温性药物,可补益肾阳;甘味药物能补、能和、能缓,可最大程度鼓动阳气,充养全身,既可补益肾阳,又可缓解因肾精不足而致筋骨失养产生的疼痛感。《医经精义》云:“肾藏精,精生髓,故骨者,肾之合也”,肾精充足,则骨髓充盈,骨骼充实有力;脾主肌肉,脾气健运,方能营养肌肉,充养骨髓;肝藏血,肾藏精,精血同源,促进“肾主骨”,《素问·五气生成篇》载:“肝之合筋也,其荣爪也”,骨之余为爪,肝气充足与否,直接关系筋膜是否坚韧,肝主疏泄,可助脾之运化,促进气血生化。

中药配伍的关联分析表明,临床应更多关注枸杞子、山药、山萸肉、熟地黄等药物之间的配伍使用,枸杞子(补阴药)、山药(补气药)-山萸肉(收涩药);枸杞子、山萸肉-山药;山药、熟地黄(补血药)-山萸肉是关联强度较大的前3对组合,上述药物通过相须、相使达到补益肝肾、强筋健骨的功效,其中“枸杞子、山药-山萸肉”药对排在首位,兼顾补益和收涩之功。

通过中药聚类分析可知,第1组为熟地黄,熟地黄可补益肝肾,其主要通过促进骨形成,抑制骨量丢失,使破骨细胞与成骨细胞之间达到动态平衡,进而起到抗骨质疏松的作用[8],有实验发现,熟地黄通过抑制骨破坏,从而延缓去卵巢大鼠骨量丢失,从而防治骨质疏松症[9]。第2组为补骨脂、淫羊藿、骨碎补,补骨脂性辛、大温,白飞霞《方外奇方》云:“破故纸(补骨脂)属火,收敛神明,能使心包之火与命门之火相通,故元阳坚固,骨髓充实……”,辅以淫羊藿补肾阳、骨碎补续折伤补骨碎。第3组为杜仲、当归,杜仲可温补肾阳、强壮筋骨,当归活血补血,二者合用,肾阳推动精血运行,对于治疗肾虚血瘀型骨质疏松症疗效显著。第4组为黄芪、茯苓、山萸肉、枸杞子,黄芪为补气要药,“气为血之帅,血为气之母”,骨质疏松症与肾虚、脾虚密切相关。脾虚无法运化水谷,故后天之精不能滋养先天之肾精,以致筋骨失养,促成骨质疏松形成,运用黄芪契合骨质疏松症补脾益气的基本法则。现代研究表明,黄芪内的活性成分可直接参与骨代谢,还间接通过消化系统、循环系统、内分泌系统等影响骨微环境,调节骨代谢[10]。茯苓健脾渗湿,为淡渗利湿之品,其性味甘平,平补阳气,可健脾、生气、生血,进而鼓动机体阳气充养全身。山萸肉收涩固脱,枸杞子补益肝肾,一补一收,加强固益肾精的功效,从而充养筋骨。

通过复杂网络分析可知,核心方药组成为熟地黄、杜仲、山药、补骨脂、骨碎补、肉苁蓉、黄芪、山萸肉、淫羊藿、丹参、当归、枸杞子、茯苓、白术,可以认为是右归丸加减而成,主要功效是温补肾阳、填精益髓。右归丸出自张景岳《景岳全书·卷五十一》,言其:“此益火之剂也,凡命门之阳衰阴胜者,宜此方加减主之”。近年来,在对体外培养的细胞和动物实验研究中发现,右归丸在无抑制Sclerostin蛋白表达作用下对成骨细胞有促增殖作用[11]。现代研究表明,运用右归丸加减治疗骨质疏松症,骨吸收指标明显下降,骨形成指标降低,骨密度较治疗前增高,具有显著抗骨质疏松作用[12]。高举会等[13]发现,右归丸可以诱导BMSCs内Shh、Ptc、Gli1蛋白的表达从而有效治疗骨质疏松。

本研究运用古今医案云平台分析治疗肾阳虚证骨质疏松症用药规律,从数据信息化角度展现,以多维度数据形式将治疗骨质疏松症的辨证思想及用药规律等隐性知识显化[14]。基于古今医案云平台总结出治疗肾阳虚证骨质疏松症用药以强筋骨、补肝肾、祛风湿、补肾阳为主,药物归经以肝、肾、脾为主,充分体现了肝肾亏虚为主的辨证思想。基于肾阳虚证方药分析,能够对改善骨质疏松在一定程度上发挥临床指导作用,但本研究也存在着肾阳虚证型规范运用的局限性、数据挖掘时间跨度偏小等不足,因而本研究结果仅作为参考。